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パーキンソンの逆転？ 1つの薬物は、死にかけている脳細胞を生き返らせます

マウスで実施された新しいスタンフォード医学主導の研究によると、酵素にブレーキをかけると、単一の遺伝子変異によって引き起こされるパーキンソン病の種類のために死にかけているニューロンを救助する可能性があります。 遺伝的変異により、ロイシンリッチリピートキナーゼ2、またはLRRK2と呼ばれる酵素が過活動を引き起こします。 LRRK2酵素活性が多すぎると、ドーパミン系の一部であり、動き、動機、意思決定に関与する脳の深い領域である線条体の神経伝達物質ドーパミンと細胞を作るニューロン間の重要なコミュニケーションを混乱させる方法で、脳細胞の構造が変化します。 「この研究の発見は、LRRK2酵素を阻害することで、患者が十分に早く特定できる場合、症状の進行を安定させることができることを示唆しています」と、医学のエマ・ファイファー・マナー教授で生化学の教授であるスザンヌ・ペファー博士は述べました。研究者は、MLI-2 LRRK2キナーゼ阻害剤を使用して、酵素に付着してその活性を低下させる分子を使用して、過活動LRRK2を緩和できます。 Pfefferは、遺伝的変異は過活動性LRRK2酵素で終わる唯一の方法ではないため、阻害剤治療は他の種類のパーキンソン病や他の神経変性疾患に役立つ可能性があると付け加えました。 Pfefferは、 科学シグナリング 7月1日、生化学のポスドク学者であるEbsy Jaimon博士が主著者です。この作品は、スコットランドのダンディー大学でのダリオ・アレッシ博士との長年のコラボレーションの一部です。 細胞アンテナ パーキンソン病の症例の約25％は遺伝的変異によって引き起こされ、LRRK2酵素をあまりにも活性にする単一の遺伝的変異が最も一般的なものの1つです。過活動LRRK2酵素により、細胞は原発性繊毛を失います。これは、アンテナのように作用する細胞の付属物であり、化学メッセージを送信および受信します。主要な繊毛を失ったセルは、ネットワークがダウンしているときの携帯電話のようなものです。メッセージが通過したり、送信されたりしません。 健康な脳では、多くのメッセージが、エリアニグラと線条体と呼ばれる脳の領域のドーパミンニューロンの間で前後に送信されます。これらの細胞の「会話」は、細胞体から来る管状の拡張であるドーパミンニューロン軸索が線条体までずっと到達し、ニューロンとグリアと通信するために、ニューロン機能をサポートする細胞と通信するため可能です。 ドーパミンニューロンにストレスをかけられ、ソニックヘッジホッグと呼ばれる線条体の信号（漫画のキャラクターにちなんで名付けられた）で信号を放出すると、LRRK2酵素活性が多すぎることによって破壊される重要なコミュニケーションが発生します。健康な脳では、線条体の特定のニューロンと星状細胞、グリア支持細胞の一種である星状細胞を引き起こし、神経保護因子と呼ばれるタンパク質を産生します。彼らの名前が示すように、これらのタンパク質は他の細胞を死から保護するのに役立ちます。 LRRK2酵素活性が多すぎると、線条体細胞の多くが一次繊毛を失い、ドーパミンニューロンからシグナルを受け取る能力が失われます。ソニックヘッジホッグシグナル伝達のこの混乱は、必要な神経保護因子が生成されないことを意味します。 「細胞が生存するために必要な多くの種類のプロセスは、シグナルを送信および受信する繊毛によって調節されます。ヘッジホッグシグナルに応答して神経保護因子を分泌する線条体の細胞は、生存するためにヘッジホッグも必要とする場合、細胞がcileを維持するためにシグラを維持するために死に至る必要があるため、細胞が死ぬ必要があると思います。 復元された繊毛は予想外でした この研究の目標は、MLI-2 LRRK2キナーゼ阻害剤がLRRK2酵素活性が多すぎる効果を逆転させたかどうかをテストすることでした。この研究で検査されたニューロンとグリアは完全に成熟しており、細胞分裂を介して再現しなくなったため、研究者は最初は繊毛が再成長できるかどうかがわからなかった。科学者たちは、初期のパーキンソン病と一致する、過活動LRRK2と初期のパーキンソン病と一致する症状を引き起こす遺伝的突然変異を伴うマウスと協力して、最初にマウスに2週間阻害剤に餌を与えようとしました。ドーパミンニューロンの脳構造、シグナル伝達、または生存率に変化は検出されませんでした。 概日リズムまたは睡眠覚醒サイクルの調節に関与するニューロンに関する最近の発見は、研究者に再試行するように促しました。これらの細胞の主要な繊毛は、もはや分割されていなかった - は、12時間ごとに成長し、縮小しました。 「他の変動細胞が繊毛を栽培しているという発見は、阻害剤が動作することが理論的に可能であることを認識させました」とPfeffer氏は言いました。 チームは、LRRK2酵素が過剰に活動しているマウスが長期間阻害剤を消費した後に何が起こったかを見ることにしました。 Pfefferは、結果を「驚異的」と説明しました。 阻害剤を3か月間摂取した後、遺伝的変異を持つマウスに原発性繊毛があった過活動LRRK2酵素の影響を受ける線条体ニューロンとグリアの割合は、遺伝的変異のないマウスの割合と見分けがつかなかった。同じように、むらのあるセルサービスを備えたエリアから良好なサービスのあるエリアに移動すると、テキストメッセージを送信および受信する能力が回復します。一次繊毛の増加により、ドーパミンニューロンと線条体間の通信が回復しました。 線条体ニューロンとグリアは、遺伝的変異のないマウスの脳と同じ量のドーパミンニューロンからのヘッジホッグシグナル伝達に応答して、再び神経保護因子を分泌していました。ドーパミンニューロンからのヘッジホッグシグナルは減少し、ストレスが少ないことを示唆しています。そして、線条体内のドーパミン神経終末の密度の指標は2倍になり、死に至ったニューロンの初期回復を示唆しています。 「これらの発見は、パーキンソン病患者の状態を安定させるだけでなく、改善することが可能である可能性があることを示唆している」とPfeffer氏は述べた。 パーキンソン病の初期の症状は、誰かが震えに気付く約15年前に始まります。通常、これらの症状は、臭い、便秘、睡眠障害の喪失であり、睡眠中に人々が夢を見ていると、Pfefferによると。彼女は、LRRK2遺伝子変異を持っている人が酵素をできるだけ早く阻害する治療を開始できることを期待していると言いました。 研究チームの次のステップは、LRRK2の遺伝的変異に関連していない他の形態のパーキンソン病がこのタイプの治療から恩恵を受けることができるかどうかをテストすることです。 「私たちはこれらの発見に非常に興奮しています。彼らは、このアプローチがこの脳回路の神経活動を回復するという点で患者を助けることを非常に期待していることを示唆しています」とPfeffer氏は言いました。 「進行中の複数のLRRK2阻害剤臨床試験が進行中であり、私たちの希望は、マウスのこれらの発見が将来患者に当てはまることを望んでいます。」 この研究は、パーキンソン病のマイケル・J・フォックス財団、パーキンソンのイニシアチブと英国医学研究評議会の整合科学のためのマイケル・J・フォックス財団によって資金提供されました。 #パーキンソンの逆転 #1つの薬物は死にかけている脳細胞を生き返らせます