ノバルティス、ファバルタ®（イプタコパン）のFDA迅速承認を取得

ノバルティスは本日、米国食品医薬品局（FDA）がファバルタ®（イプタコパン）の迅速承認を付与したことを発表しました。ファバルタは、急速な病気進行リスクのある原発性免疫グロブリンA腎症（IgAN）の成人のタンパク尿を軽減する、クラス初の補体阻害剤です。これは通常、尿タンパク/クレアチニン比（UPCR）が1.5 g/g以上（1）と定義されます。ファバルタは、免疫系の代替補体経路を特に標的としています。腎臓で過剰に活性化された補体系は、IgAN1-4の発症に寄与すると考えられています。

この適応症は、プラセボと比較して9か月でタンパク尿の減少を測定する第III相APPLAUSE-IgAN試験の事前に規定された中間解析に基づいて、迅速承認の下で付与されます。FabhaltaがIgAN患者の腎機能低下を遅らせるかどうかは確立されていません。Fabhaltaの継続的な承認は、24か月間の推定糸球体濾過率（eGFR）の低下によって測定される疾患の進行をFabhaltaが遅らせるかどうかを評価している進行中の第III相APPLAUSE-IgAN試験の臨床的利点の検証と説明に依存する可能性があります(1)。eGFRデータは2025年の研究完了時に予定されており、従来のFDA承認をサポートすることを目的としています。

「IgA 腎症は不均一で進行性であるため、この疾患を効果的に治療することは困難でした。ありがたいことに、治療環境は急速に進化しています」と、研究者であり、APPLAUSE-IgAN 運営委員会メンバーで、アラバマ大学バーミンガム校腎臓科教授のダナ・リズク教授は述べています。「臨床的証拠が積み重なり、IgA 腎症における補体活性化の極めて重要な役割が強調されています。この進歩により、IgAN 患者に対する標的治療アプローチが可能になったことを大変嬉しく思います。」

IgAN は進行性の稀な病気で、免疫系が腎臓を攻撃し、糸球体の炎症やタンパク尿を引き起こすことが多いです(12)。世界中で毎年 100 万人あたり約 25 人が新たに IgAN と診断されています(13)。IgAN の進行は人によって異なり、治療への反応も異なるため、病気の経過は人それぞれです(12、14)。

現在の標準治療にもかかわらず、持続性タンパク尿を伴う IgAN 患者の最大 50% が、診断後 10 ～ 20 年以内に腎不全に進行します。これらの患者は、維持透析や腎臓移植が必要になることがよくあります (5-11)。異なる作用機序を持つ効果的な標的療法は、医師が患者に最も適切な治療を選択するのに役立ちます (12、14)。

承認を裏付けるデータ

進行中の第3相APPLAUSE-IgAN試験では、最大耐量のレニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬療法（SGLT2iの一定用量の併用または非併用）を受けている成人IgAN患者を対象に、1日2回経口投与のFabhalta（200 mg）とプラセボの有効性と安全性を評価しています。中間解析の主要評価項目は、9か月後のUPCRをベースラインと比較することにより測定された、腎障害のマーカーであるタンパク尿の減少率でした（1、4）。

ファバルタは、ベースラインと比較して9か月でタンパク尿の44％の減少を達成しました。プラセボ群では9％の減少でしたが、プラセボと比較して臨床的に意味があり、統計的に有意な38％の減少を示しました（p

IgANへの取り組み拡大

「本日、ファバルタがIgA腎症の画期的な治療薬として承認されたことは、緊急に治療の選択肢を必要としている人々に新たな治療法を提供することで希少腎疾患治療を発展させるという当社の取り組みにおいて重要な節目です」とノバルティス米国社長のビクター・ブルト氏は述べた。「当社は希少腎疾患を抱える人々のために深く尽力しており、当社の幅広いポートフォリオをさらに前進させながら、このコミュニティとの継続的なパートナーシップを楽しみにしています。」

ノバルティスは、作用機序が大きく異なる 2 つの IgAN 治療薬の後期開発を進めています。1 つは、2024 年第 2 四半期に FDA の申請が受理された治験中の経口エンドセリン A 受容体拮抗薬であるアトラセンタン、もう 1 つは、現在第 III 相開発段階にある治験中の皮下投与抗 APRIL モノクローナル抗体であるジガキバートです。

「20年間IgA腎症と闘ってきた息子の親として、IgA腎症の診断に伴う恐怖と不安、そしてそれが患者とその家族に与える壊滅的な影響を身をもって理解しています」とIgA腎症財団の理事兼共同創設者であるボニー・シュナイダー氏は述べた。「本日の承認は、この多面的な病気と闘うための新たな方法を提供する治療の革新であり、IgA腎症とともに生きる人々に新たな希望を与えます。」

APPLAUSE-IgANについて

APPLAUSE-IgAN（NCT04578834）は、成人の原発性IgAN患者518名を対象に、1日2回経口投与のファバルタ（200mg）の有効性と安全性を評価する第III相多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験である（1,15）。

中間解析および最終解析における本研究の2つの主要評価項目は、それぞれ、24時間UPCRで測定した9か月時点でのタンパク尿減少と、24か月間の年間総eGFR勾配である(1,4)。最終解析時には、以下の副次的評価項目も評価される：UPCRに到達した参加者の割合。本研究の主な集団には、ベースラインでeGFR ≥30 mL/分/1.73 m2およびUPCR ≥1 g/gのIgAN患者250名が含まれていた(15,16)。さらに、追加情報を提供するために重度腎機能障害（ベースラインでeGFR 20～30 mL/分/1.73 m2）の患者からなる小規模コホートも登録されたが、主な有効性解析には寄与しない(1)。

希少腎臓疾患におけるノバルティス

ノバルティスの腎臓学への取り組みは、シクロスポリンの開発と導入が移植と免疫抑制の分野に新たな風を吹き込んだ 40 年以上前に始まりました。当社は現在も、腎臓機能の維持を目的として、病気の根本原因をターゲットにした幅広い腎臓研究開発ポートフォリオを展開しています。当社の目標は、腎臓病患者の生活を変え、透析や移植を必要とせずに長生きできるようにすることです。

ノバルティスで発見されたファバルタ（イプタコパン）は、当社の腎臓パイプラインで初めて FDA の承認を受けたものです。ノバルティスは、IgAN の治験薬アトラセンタンとジガキバートも研究しています。

Fabhalta は、IgAN 以外にも、C3 糸球体症 (C3G)、非典型溶血性尿毒症症候群 (aHUS)、免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎 (IC-MPGN)、ループス腎炎 (LN) など、さまざまな希少疾患の治療薬として開発中です。これらの治験適応症における安全性と有効性のプロファイルを評価し、規制当局への申請の可能性をサポートする研究が進行中です。C3G の治療薬として FDA と EMA に Fabhalta を申請する計画は、年末までに完了する予定です。

ノバルティスについて

ノバルティスは革新的な医薬品会社です。私たちは日々、医薬品の新たな可能性を見出し、人々の生活を改善し、延命させることで、患者、医療従事者、そして社会が深刻な病気に立ち向かえるよう力づけるよう取り組んでいます。私たちの医薬品は、世界中で 2 億 5,000 万人以上の人々に届けられています。

1. FABHALTA 処方情報。イーストハノーバー、ニュージャージー州：ノバルティスファーマシューティカルズ社、2024 年 8 月。
2. Lafayette RA、Kelepouris E. 免疫グロブリンA腎症：病因と治療の理解の進歩。Am J Nephrol。2018;47(suppl 1):43-52。
3. Rizk DV、Maillard N、Julian BA、et al. IgA腎症の治療標的としての補体タンパク質の新たな役割。Front Immunol. 2019;10:504。
4. Perkovic V、Kollins D、Renfurm R、他「IgA腎症患者におけるイプタコパンの有効性と安全性：第3相APPLAUSE-IgAN試験の中間結果」世界腎臓学会議（WCN）で発表、2024年4月15日、アルゼンチン、ブエノスアイレス。
5. Xie J et al. PLoS One. 2012;7;e38904.
6. Rodrigues J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(4):677-686.
7. Pitcher D et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2023;18(6):727-738.
8. Hastings MC et al. Kidney Int Rep. 2018;3(1):99-104.
9. Sim JJ et al. ポスター TH-PO615 は、ASN Kidney Week 2023、2023 年 11 月 2 ～ 5 日、ペンシルベニア州フィラデルフィアで発表されました。
10. ボバート SA ら。ネフロールダイヤル移植。 2021;36(5):840-847。
11. Saha MK et al. ポスター TH-PO1016 は、ASN Kidney Week 2019、2019 年 11 月 5 ～ 10 日、ワシントン DC で発表されました。
12. 腎臓疾患：世界的な転帰の改善（KDIGO）2021年糸球体疾患管理のための臨床実践ガイドライン。Kidney Int. 2021;100(4):S1-S276。
13. Zhang H, Rizk DV, Perkovic V, et al. 無作為化二重盲検プラセボ対照第2相試験の結果から、イプタコパンがIgA腎症の代替補体経路阻害剤として提案されている。Kidney Int. 2024;105(1):189-199.
14. Boyd JK、Cheung CK、Molyneux K、Feehally J、Barratt J. IgA腎症の病因と治療に関する最新情報。Kidney Int. 2012;81(9):833-843.
15. ClinicalTrials.gov。NCT04578834。原発性IgA腎症患者におけるLNP023の有効性と安全性を評価するための多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、第III相試験。https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04578834から入手可能。2024年6月にアクセス。
16. Rizk DV、Rovin BH、Zhang H、et al。IgA腎症の治療におけるイプタコパンによる補体代替経路の標的化：APPLAUSE-IgAN研究のデザインと根拠。Kidney Int Rep. 2023;8(5):968-979。