ナチュラルキラー細胞がん免疫療法のための細胞内チェックポイント

NK細胞生物学の治療の可能性について論じた総説が発表されました。 出版された 日記で 医学のフロンティア。

ナチュラルキラー (NK) 細胞は、 自然免疫応答 がん対策と ウイルス感染症、腫瘍内でのそれらの存在は、さまざまながんにおける患者の転帰の改善と相関しています。しかし、NK細胞は、 腫瘍微小環境 免疫調節シグナルの不均衡による数の減少と機能障害が特徴で、機能的に疲弊することがよくあります。

この疲労は免疫力に影響されます チェックポイント 受容体は、抗腫瘍免疫を抑制する可能性がある抑制性細胞表面受容体です。

特に、FBP-1、EZH2、CIS、TIPE2、HIF-1αなどのNK細胞内の細胞内チェックポイント分子は、代謝、増殖、生存、細胞傷害活性に影響を与えることで、NK細胞の枯渇に重要な役割を果たしています。これらの分子は、抗腫瘍免疫に対する影響がさまざまな状況にわたって一貫しているため、がん免疫療法の普遍的な標的となります。

NK 細胞とがんの複雑な関係は、NK 細胞上の抑制性 KIR と相互作用してその活性を調節する HLA クラス I 分子の発現によってさらに複雑になります。

KIR とそのリガンドの多型性により、NK 細胞と腫瘍細胞の相互作用はさらに複雑になります。さらに、CD94/NKG2A、PD-1、TIGIT、TIM-3 などの他の抑制性受容体は腫瘍組織で発現することが多く、コンテキスト検出器として機能し、リガンドの存在とレベルに基づいて抗腫瘍免疫に影響を与えます。

NK 細胞のアポトーシスを媒介する BIM のような細胞内チェックポイント分子を標的にして、抗腫瘍応答を強化することができます。 NK細胞にBIMが存在しないと、アポトーシスに対する耐性が高まり、成熟の後期段階でBIMが蓄積し、抗腫瘍能力が高まる可能性があることが示されています。

同様に、E3 ユビキチンタンパク質リガーゼである Cbl-b は NK 細胞の細胞溶解活性を負に制御し、その阻害により NK 細胞を介した腫瘍転移の制御が改善されます。

IL-15 シグナル伝達の負の制御因子である CIS は、NK 細胞内の IL-15 によって上方制御され、CIS が存在しないことにより、IL-15 に対する NK 細胞の感受性、増殖、生存、および IL-15 に対する細胞毒性が増強されます。 腫瘍細胞。

ポリコーム抑制複合体 2 の構成要素である EZH2 は、NK 細胞エフェクター機能の負の制御因子として作用し、その標的化により NK 細胞免疫療法が促進される可能性があります。糖新生酵素であるFBP1はNK細胞の解糖を抑制し、その阻害によりNK細胞の活性が回復する可能性があることから、NK細胞の枯渇における役割が示唆されている。

IL-15シグナル伝達の負の制御因子であるTIPE2は、さまざまな条件下で上方制御され、下流のAKTおよびRal活性化を抑制します。 NK 細胞に TIPE2 が存在しないと、機能成熟、細胞毒性、IFN-γ 産生が亢進され、NK 細胞免疫療法のチェックポイントとしての可能性が示されています。

HIF-1α は、低酸素に対する細胞応答に関与する転写因子で、IL-18 駆動の NF-κB シグナル伝達と腫瘍浸潤 NK 細胞の抗腫瘍活性を負に制御します。 NK 細胞における HIF-1α の阻害により、固形腫瘍の治療が改善される可能性があります。

NK細胞の細胞内チェックポイント分子を標的とする治療の可能性は、細胞表面のチェックポイント受容体を標的とするよりも普遍的である。後者の有効性は多くの場合腫瘍特異的であり、リガンド相互作用に依存するためである。細胞内チェックポイントの標的化は、腫瘍センサー、免疫チェックポイント遮断、合成遺伝子回路などの他の戦略と組み合わせて、NK 細胞免疫療法を強化する可能性があります。

新たな細胞内チェックポイント分子は、NK 細胞の抗腫瘍活性を向上させるための新しい標的を提供しており、その作用機序を理解することは、標的にできるチェックポイントを特定するために重要です。

細胞内チェックポイント分子を標的とする戦略には、CRISPR/Cas9、shRNA、および低分子阻害剤が含まれますが、それぞれに課題と限界があります。 NK細胞の遺伝子編集技術の開発とウイルストランスフェクションプラットフォームの改善は、NK細胞における安定した遺伝子過剰発現のために不可欠です。

これらの細胞内チェックポイントの発見と標的化は、がん治療における NK 細胞免疫療法の有効性を高める可能性を秘めています。

フロンティアズ・ジャーナル提供