マドリード — 大規模な人口データベースから得られたチルゼパチド（イーライリリー・アンド・カンパニー）に関する実世界のデータは、この薬の安全性プロファイルが臨床試験と一致し、抗肥満グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）受容体作動薬の安全性プロファイルに類似していることを示唆しているが、報告期間が比較的短いという重要な注意点があることが新たな研究で示された。
「全体的に、私たちのデータはインクレチンベースの治療法を取り巻く安全性の懸念を永続させるものですが、おそらく最も興味深い発見は、ティルゼパタイドが前例のない血糖値と体重を下げる効果を示す一方で、GLP-1受容体作動薬と比較して同等かそれ以上の安全性プロファイルを備えているという安心できる点です」と、イタリアのバーリにあるバーリ・アルド・モロ大学精密・再生医療学部およびイオニア地域、内科、内分泌学、男性学、代謝疾患部門の第一著者であるイレーネ・カルーソ医学博士は、 欧州糖尿病学会（EASD）2024年年次総会。
この研究は 出版された の 内分泌学研究ジャーナル。
二重グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド (GIP)/GLP-1 受容体作動薬であるチルゼパチドは、セマグルチドなどの他の GLP-1 受容体作動薬と比較して、血糖値低下および体重減少に最も効果的な薬剤の 1 つであることが示されています。
ティルゼパタイドの効果がより強力であるにもかかわらず、ランダム化試験では、GLP-1 薬で報告されているような最も一般的な有害事象（胃腸の有害事象）と、糖尿病性網膜症、膵胆道疾患、および甲状腺髄様がんのリスクなどのあまり一般的ではない有害事象の報告について、一般的に同様の発生率が示されています。
SURPASS臨床試験プログラムでは、チルゼパチドによる膵胆道系の有害事象は限定的であり、糖尿病性網膜症の症例は非常に少なく、甲状腺髄様癌の症例は見られませんでした。
臨床試験以外の実際の診療におけるこれらの事象の発生率を調査するため、カルーソ氏と彼女の同僚は、米国食品医薬品局の有害事象報告システム（FAERS）の市販後調査データベースのデータを評価した。
分析では、2004年から2023年の間にチルゼパチドの使用で報告された有害事象を、インスリン、SGLT-2阻害剤、メトホルミン、GLP-1受容体作動薬で個別に、またクラスとして報告された有害事象と比較しました。
研究者らは、1,432件の有害事象に関連するチルゼパチドに関する合計20,409件の報告のうち、胃腸（GI）有害事象、膵胆道障害、眼関連障害、甲状腺がんなど、選択された286件の有害事象に関する7,460件の報告を分析した。そのうち22件は、報告が不均衡であるという兆候を示した。
結果は、参照として使用された他のすべての薬剤と比較して、ティルゼパタイドはげっぷを含む胃腸の有害事象の発生率が高いことと関連していることを示した（報告オッズ比 [ROR]、30.25）、吐き気（ROR、4.01）、消化不良（ROR、4.02）、便秘（ROR、4.12）、膵炎（ROR、3.63）、糖尿病性網膜症（ROR、4.14）、および甲状腺髄様がん（ROR、13.67）であった。
しかし、GLP-1受容体作動薬と比較すると、ティルゼパタイドは一般的に同様の胃腸系有害事象率と関連しており、便秘（ROR、1.39）およびげっぷ（ROR、1.51）のリスクが顕著に増加しました。下痢（ROR、0.91）、吐き気（ROR、0.83）、および嘔吐（ROR、0.69）の測定でも、ティルゼパタイドはGLP-1と比較してリスクを軽減しました。
チルゼパタイドは、GLP-1受容体作動薬と比較して、膵炎（ROR、0.28）、糖尿病性網膜症（ROR、0.38）、甲状腺腫瘤（ROR、0.41）のリスク低下とも関連しており、胆道疝痛と甲状腺髄様がんのリスクは両者で同程度であった。
その他の比較では、チルゼパチドは、ナトリウム-グルコース共輸送体-2阻害剤と比較して、消化管有害事象のリスクが予想どおりに増加しましたが、残りの有害事象では同様のリスクが見られました。
インスリンと比較したチルゼパタイドの安全性プロファイルは概ね同様でしたが、主な違いは、チルゼパタイドでは糖尿病網膜症のリスクが低いこと（ROR、0.14）であり、これはGLP-1薬とインスリンを比較したランダム化試験と一致しており、また、甲状腺髄様がんのリスクが高いこと（ROR、2.88）でした。
注目すべきは、この研究で使用されたデータベースには、患者が2型糖尿病または肥満の治療のためにチルゼパチドで治療されているかどうかに関する完全な情報が含まれていなかったことです。
それでも、「チルゼパタイドの前例のない体重と血糖値を下げる効能が、忍容性の点で重大な欠点を伴わないことが確認できたことは、確かに安心できる」と、主任著者のフランチェスコ・ジョルジーノ医学博士は語った。 メドスケープ医療ニュース。
「前臨床研究では、GIP受容体作動薬が脳幹のGABA作動性ニューロンを活性化し、その結果GLP-1 RA誘発性の倦怠感や嘔吐が抑制される可能性があることが強調されており、これが、同様の忍容性でチルゼパチドがより有効である理由を説明できるかもしれない」と、イタリアのバーリにあるバーリ・アルド・モロ大学の内分泌学教授、精密・再生医療学科長、および内科、内分泌学、男性科学、代謝疾患部門のイオニア地域責任者であるジョルジーノ氏は付け加えた。
この研究の注意点としては、FAERSデータベースは有害事象の自発的な報告に基づいているため、「特に薬剤投与開始から数年後に発生する有害事象（甲状腺がんなど）の一部が報告不足になる可能性がある」ということが挙げられる。 [and] 薬剤と特定の有害事象との関連性についての一般の認識は、報告頻度に影響を与える可能性がある」とジョルジーノ氏は指摘した。
さらに、カルーソ氏は、チルゼパチドの曝露期間が比較的短いにもかかわらず、甲状腺がんが3件、糖尿病性網膜症が10件と、有害事象の件数が非常に少なかったと報告した。カルーソ氏は、患者が2型糖尿病の治療を受けているのか、肥満の治療を受けているのかに関する情報はデータに含まれていないと付け加えた。
「全体的に、私たちの研究結果は考えさせられるものであり、確認のためには注意深く設計された観察研究が必要であることを示唆している」とジョルジーノ氏は述べた。
この研究についてコメントした英国リーズのリーズ大学心理学部長ジェイソン・ハルフォード博士は、潜在的な安全上の問題を完全に理解するには長期的なデータが必要であると強調した。
「一般的な観点から、臨床試験を超えて、これらの薬を使用している集団を追跡することは非常に重要です」と彼は語った。 メドスケープ医療ニュース。
「これまで、d-フェンフルラミン、シブトラミン、リモナバントなどの抗肥満薬の副作用は、発売から何年も経ってから初めて明らかになった」と彼は指摘した。
具体的には、d-フェンフルラミンは心臓弁の損傷のために、シブトラミンは心血管イベントのために、リモナバントは消化管障害および重篤な神経精神医学的有害事象に関連していたため、販売中止となりました。
「重要なのは、これらは GLP-1 ベースの薬物療法ではなかったということです」とハルフォード氏は指摘する。「新世代の GLP-1 と GLP-1 GIP の組み合わせには、特に治療開始時に、いくつかの明確でよく知られた副作用があります。」
「しかし、試験で確認したことを裏付けるために、こうした現実世界のデータが得られるのは良いことだ」と彼は語った。
カルーソ氏はイーライリリー・アンド・カンパニー、ノボ・ノルディスク、アボットとの関係を報告した。ハルフォード氏には報告すべき開示事項はなかった。