クレジット: JUAN GAERTNER/サイエンスフォトライブラリ/ゲッティイメージズ
ベイラー医科大学の研究者らは、神経細胞骨格の重要な部分であるチューブリンが、2つの疾患関連タンパク質の方向を正常な細胞の役割に向け直すことにより、アルツハイマー病（AD）とパーキンソン病（PD）に関連する有毒なタンパク質凝集体の形成を防ぐことができることを発見した。調査結果は、 に掲載されました ネイチャーコミュニケーションズらは、チューブリンが凝縮物として知られる微細な細胞液滴内でタウとα-シヌクレインの挙動をどのように変化させ、それらが有害な凝集塊を形成するのを防ぎ、代わりにこれらの神経変性疾患を治療するための新たなアプローチとなる可能性がある微小管集合を促進するかを説明している。
「タウとαシヌクレインは、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患における役割でよく知られています。これらの疾患では、これらのタンパク質が誤って折り畳まれ、互いにくっついて有害な凝集体を形成し、ニューロンに損傷を与え、記憶喪失、運動障害、その他の症状を引き起こす可能性があります」とベイラー大学の生化学および分子薬理学の博士研究員で筆頭著者のレイサン・ルーカス博士は述べた。 「しかし、タウとαシヌクレインは、健康なニューロンにおいても必須の機能を果たします。それらは、チューブリンと相互作用し、微小管の組み立てと安定化に寄与することで、細胞構造の維持を助け、コミュニケーションをサポートします。」
タウとα-シヌクレインは、AD と PD の両方の特徴である神経タンパク質ですが、微小管、つまり神経の輸送と組織化に使用される脳内の構造と相互作用することも知られています。
ベイラーの研究は、膜のない細胞の内部で形成されるタンパク質からなる凝縮液、つまり濃縮された液滴クラスターを形成する相分離を受けるタンパク質の役割に焦点を当てた。濃縮物は細胞プロセスの制御に役立ちますが、凝集を促進する条件を作り出すこともあります。
これらの液滴内で、タウとα-シヌクレインが相互作用し、疾患の発症につながる凝集体を形成する可能性があります。これまでの研究では、AD および PD の治療方法として、凝縮物の形成、つまり凝集タンパク質の蓄積を防ぐ可能性が検討されてきました。
「このことから、私たちは次のようなアイデアに至りました。飛沫の形成を防ぐ代わりに、飛沫内のタウとαシヌクレインを健康な方向に動かし、病気の道を歩むのを阻止するような条件を作り出したらどうなるでしょうか?」と主著者でベイラー医科大学助教授のアラン・フェレオン博士は述べた。
このプロセスに影響を与えることができるかどうかを確認するために、研究者らはまず、チューブリンの存在または不在がタウおよびα-シヌクレイン複合体の形成にどのような影響を与えるかを理解するために、タンパク質の相互作用と凝縮物の構造変化を経時的に追跡した。
彼らは、チューブリンが存在しない場合、タウによる凝縮が病理学的複合体とアミロイド原線維の形成を促進することを発見した。しかし、チューブリンが存在すると、タンパク質は異なる挙動を示しました。 アミロイド原線維を形成する代わりに、タンパク質は微小管の形成をサポートする構造に集合しました。
「アルツハイマー病で見られるように、チューブリンレベルが低いと、微小管の量が減り、タウとαシヌクレインが有毒な凝集体を形成する可能性があります」とルーカス氏は言う。 「しかし、チューブリンが存在すると、タウとα-シヌクレインは有害な凝集体から遠ざかり、代わりに健康な微小管の集合を促進します」とルーカス氏は言う。 「チューブリンは、これらのタンパク質に生産的な活動を与えることで、その活性を方向転換します。」
「我々の発見は、神経変性におけるチューブリンの役割を、疾患による受動的構造的損傷から、有毒タンパク質の凝集に対する能動的保護者へと大きく転換させた」とフェレオン教授は述べた。
この新たな発見は、凝結形成を無差別に阻止するのではなく、微小管薬剤を安定化するか、チューブリンレベルやその活性を回復して、タウとα-シヌクレインが正常な生理学的役割を果たすことを促進することで、神経変性疾患を治療するための新しい潜在的な経路を示唆している。
研究チームは今後、チューブリンが神経変性と関係している他のタンパク質凝縮物にどのような影響を与えるかを調べる予定だ。彼らはまた、凝縮液を病理学的状態から生理学的状態に移行させるメカニズムをより深く理解するよう努める予定です。
#チューブリンの増加は神経変性疾患におけるタンパク質の凝集を防ぐ可能性がある