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ゲノム制御センター (CRG) の研究者らは、Snhg11 遺伝子が海馬のニューロンの機能と形成に重要であることを明らかにしました。 マウスとヒトの組織を使った実験では、ダウン症候群の脳ではこの遺伝子の活性が低下しており、ダウン症候群を抱えて暮らす人々に観察される記憶障害の一因となっている可能性があることが明らかになった。 調査結果は本日雑誌に掲載されます 分子精神医学。
従来、ゲノミクスではタンパク質をコードする遺伝子に焦点が当てられてきましたが、ヒトではこの遺伝子は全ゲノムの約 2% に過ぎません。 残りは「暗黒物質」であり、タンパク質を生成しないものの、遺伝子活性の調節、遺伝的安定性への影響、複雑な形質や疾患の一因となる役割がますます認識されつつある、広大な非コードDNA配列を含む。
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Snhg11 は、「暗黒物質」で見つかった遺伝子の 1 つです。 これは長い非コード RNA であり、DNA から転写されるがタンパク質をコードしない特殊なタイプの RNA 分子です。 非コーディング RNA は正常な生物学的プロセスの重要な調節因子であり、その異常な発現は癌などのヒトの病気の発症に関連していると以前から考えられていました。 この研究は、ダウン症候群の発症においてノンコーディングRNAが重要な役割を果たしているという初めての証拠である。
ダウン症候群は、21 番染色体の余分なコピーの存在によって引き起こされる遺伝性疾患であり、21 トリソミーとしても知られています。これは知的障害の最も一般的な遺伝的原因であり、世界中で 500 万人が罹患していると推定されています。 ダウン症候群の人は、記憶力と学習力に問題を抱えています。この問題は、学習と記憶の形成に関与する脳の一部である海馬の異常に以前は関連付けられていました。
「この遺伝子は、学習と記憶に重要な海馬の一部であり、生涯を通じて新しいニューロンが継続的に生成される数少ない脳領域の1つである歯状回で特に活性が高い。 私たちは、異常に発現したSnhg11が神経新生の減少と可塑性の変化をもたらし、これが学習と記憶に直接的な役割を果たすことを発見し、知的障害の病態生理学において重要な役割を果たしていることが示されました」と論文の筆頭著者であるセザール・シエラ博士は述べています。
著者らは、ヒトのダウン症候群と同様の遺伝子構造を持つマウスモデルの海馬を研究した。 海馬にはさまざまな種類の細胞があり、この研究は余分な 21 番染色体の存在がこれらの細胞にどのような影響を与えるかを理解することを目的としていました。
研究者らは脳細胞から核を分離し、単核RNA配列決定と呼ばれる技術を使用して、各細胞でどの遺伝子が活性化しているかを調べた。 最も顕著な発見の 1 つは歯状回の細胞であり、研究者らはそこで Snhg11 発現の重要な減少を検出しました。 研究者らはまた、21トリソミーのヒト死後脳の同じ種類の組織でSnhg11のレベルが低いことを発見し、ヒトの症例との関連性を示した。
Snhg11発現の低下が認知機能と脳機能に及ぼす影響を理解するために、研究者らは健康なマウスの脳内の遺伝子の活性を実験的に低下させた。 彼らは、低レベルのSnhg11がシナプス可塑性（神経細胞の結合が時間の経過とともに強化または弱まる能力）を低下させるのに十分であることを発見した。 シナプス可塑性は学習と記憶にとって重要です。 また、マウスが新しいニューロンを作成する能力も低下しました。
研究結果が現実世界に与える影響を理解するために、研究者らはマウスを使ったさまざまな行動試験も実施した。 これらの実験により、Snhg11のレベルが低いと、ダウン症候群に見られるのと同様の記憶および学習の問題が引き起こされることが確認され、この遺伝子が脳機能を調節していることが示唆された。
Snhg11 はこれまでに、さまざまな種類のがんにおける細胞増殖と関連付けられてきました。 研究者らは、関与する正確な作用機序、新たな治療介入への潜在的な道を開く可能性のある情報を発見するためにさらなる研究を実施する予定である。 彼らはまた、多くはまだ発見されていない、長い非コードRNAに関与する他の遺伝子も知的障害に寄与する可能性があるかどうかを調査する予定である。
「ダウン症の人が自立して生活できるよう支援する介入は数多くありますが、薬理学的な介入はほんのわずかです。 このような研究は、記憶力、注意力、言語機能を改善したり、加齢に伴う認知機能の低下を防ぐのに役立つ戦略を見つけるための基礎を築くのに役立ちます」と論文の共著者でセルラー＆システムのグループリーダーであるマラ・ディアセン博士は述べています。ゲノム制御センターの神経生物学研究室。
参考文献：Sierra C、Sabariego-Navarro M、Fernández-Blanco Á、他。 lncRNA Snhg11 は、ダウン症候群における神経新生、可塑性、および記憶障害に寄与する新しい候補です。 モル精神科医。 2024.土井: 10.1038/s41380-024-02440-9
この記事は下記より転載させていただきました 材料。 注: 資料は長さや内容が編集されている場合があります。 詳細については、引用元に問い合わせてください。
1708997622
#ダウン症の記憶障害はゲノムの暗黒物質と関係している
2024-02-27 01:04:17