健康

ストレス顆粒は、神経変性疾患に対して保護的な役割を果たします

ストレス顆粒がフィブリル形成または保護のためにるつぼであるかどうかを知ることが重要です。この情報は、神経変性疾患の全範囲に対して潜在的な治療を開発する方法を決定するのに役立ちます。」 Tanja Mittag、PhD、Studyの共同著者、セントジュード構造生物学部 Mittagは、共同著者のRohit Pappu、PhD、Gene K. Beareの生物医学工学の教授であり、セントルイスのマッケルビー工学部のワシントン大学の生物分子凝縮センターのディレクターと一緒に作品を率いました。 「物理化学の原理に固定されているこの作業は、2つのことを示しています。凝縮液は、ゆっくりと成長した病理学的な線維性固形物からタンパク質を迂回する速度論的にアクセス可能な熱力学的基盤と、凝縮と線維形成を促進する相互作用が分離可能であり、緊張性を促進する治療介入を促進するために、 病気の原線維は、ストレス顆粒の有無にかかわらず形成されます 熱などのストレス条件下では、細胞はストレス顆粒を形成して、タンパク質産生などのエネルギー集約型プロセスを一時的に停止します。これは、嵐の中で帆を下げる船に似ています。応力がなくなると、顆粒が分解され、通常のプロセスが再開されます。 Hnrnpa1などの主要なストレス顆粒タンパク質の病原性変異は、ストレス顆粒の寿命を延ばし、時間の経過とともに蓄積し、神経変性を引き起こす不溶性線維糸の形成を促進します。 Mittag、Pappu、およびそのチームは、ストレス顆粒とフィブリル形成の関係をよりよく理解するためにHNRNPA1を調べました。彼らは、疾患関連変異が「野生型」タンパク質よりも凝縮液インテリアからタンパク質をより迅速に遠ざけるため、凝縮液から出るときにフィブリルの形成を可能にすることを発見しました。 「凝縮液はフィブリルに関して「メタスト可能」であることがわかりました。つまり、可溶性タンパク質のシンクとして機能することを意味します」と、セントジュード構造生物学局の共同ファーファースト著者ファティマザイディ博士は説明しました。 「しかし、最終的には、タンパク質は凝縮液から引き出され、グローバルに安定したフィブリルを形成します。」 著者らはさらに、フィブリルが凝縮液の表面で成長し始めているが、タンパク質は最終的にこれらのフィブリルに組み込まれ、凝縮物の内側からではなく外側から執着することを示した。また、フィブリルは凝縮物が完全に存在しない場合にも形成される可能性があります。 MittagとPappu Labsで共同で行われたこれらの基本的な発見に基づいて、研究者は凝縮液形成を支持してフィブリル形成のプロセスを抑制できるタンパク質変異体を設計しました。驚くべきことに、このアプローチはまた、ALSを引き起こす突然変異を持つ細胞の通常のストレス顆粒ダイナミクスを回復しました。 「まとめて、これは、ストレス顆粒をるつぼではなく、病気に対する潜在的な保護障壁と見なすべきであることを示唆しています」と、セント・ジュード構造生物学局の副著者であるTapojyoti Das博士は述べています。 これらの発見は、病原性線維形成におけるストレス顆粒の役割を明らかにし、神経変性疾患の新しい治療アプローチを調査するための重要な基盤を提供します。 著者と資金提供 この研究の他の著者は、セントルイスのワシントン大学のミナ・ファラグとキステン・ラフです。 Tharaun Selvam Mahendran、Aurag SinghおよびPriya Baner、ニューヨーク州立大学バッファロー。 Xinrui Gui、James MessingとJ. Paul Taylor、セントジュード。 この研究は、国立衛生研究所（R01NS121114、R35NS097974、R35GM138186）によってサポートされていました。アメリカのレバノンシリア関連慈善団体（ALSAC）、セントジュードの資金調達と啓発組織。 ソース：セントジュードチルドレンズリサーチホスピタルジャーナルリファレンス：それ、T。、 et al。 （2025）。凝縮液の調整可能な収集性は、アミロイド線維形成における二重の役割を調整します。 分子細胞。…