膵臓がんは、化学療法に抵抗性を示すことが多いため、特に悪性で治療が難しいがんです。スタンフォード大学の研究者らは、この抵抗性ががん細胞の周囲の組織の物理的硬さと、その組織の化学組成の両方に関係していることを明らかにしました。7月4日に発表された研究は、 自然素材この耐性は逆転可能であることが示され、膵臓がんの新たな治療法の潜在的な標的が明らかになりました。
組織が硬いと膵臓がん細胞が化学療法に抵抗するようになる一方で、組織が柔らかいとがん細胞が化学療法に反応しやすくなることが分かりました。これらの結果は、膵臓がんの大きな臨床課題である化学療法抵抗性を克服するための将来の薬剤開発の刺激的な新しい方向性を示唆しています。」
スタンフォード大学の材料科学・工学教授であり、この論文の主任著者であるサラ・ハイルショーン氏
マトリックスの力
研究者らは膵管腺がんに焦点を絞った。膵管腺がんは膵臓の管の内側を覆う細胞から発生するがんで、膵臓がんの90％を占める。これらのがんでは、細胞間の物質のネットワークである細胞外マトリックスが著しく硬くなる。科学者らは、この硬くなった物質が物理的なブロックとして機能し、化学療法薬ががん細胞に到達するのを阻止すると理論づけているが、この考えに基づく治療はヒトでは効果がない。
ハイルスホーン氏は、論文の筆頭著者である博士課程の学生バウアー・ルサベージ氏と共同で、細胞外マトリックスの変化を研究し、膵臓がん細胞への影響をより深く理解するための新しいシステムを開発した。彼らは、膵臓腫瘍と健康な膵臓組織の両方の生化学的および機械的特性を模倣した3次元材料を設計し、それを使用して膵臓がん細胞を培養した。 膵臓がん患者彼らは カルビン・クオスタンフォード大学医学部のモーリーン・ライルズ・ダンブロージオ教授。
「私たちは、これらの癌細胞が周囲のマトリックス内の化学信号と機械的特性に反応しているかもしれないという考えをテストできるデザイナーマトリックスを作成した」とハイルスホーン氏は語った。
研究者たちは、新しいシステムを使用して、がん細胞内の特定の種類の受容体を選択的に活性化し、デザイナー マトリックスの化学的および物理的特性を調整しました。研究者たちは、膵臓がんが化学療法に耐性を持つようになるには、物理的に硬い細胞外マトリックスと、細胞外マトリックスを硬くし、CD44 と呼ばれる受容体を介して細胞と相互作用するポリマーである大量のヒアルロン酸の 2 つが必要であることを発見しました。
当初、ヒアルロン酸で満たされた硬いマトリックス内の膵臓がん細胞は化学療法に反応しました。しかし、この状態でしばらくすると、がん細胞は化学療法に耐性を持つようになりました。細胞膜にタンパク質を作り、化学療法薬が効く前に素早く排出するようになったのです。研究者たちは、細胞をより柔らかいマトリックスに移動させるか（ヒアルロン酸がまだ豊富であっても）、CD44 受容体をブロックすることで（マトリックスがまだ硬い場合でも）、この進行を逆転できることを発見しました。
「細胞を化学療法に反応する状態に戻すことができる」とハイルショーン氏は言う。「これは、CD44受容体を介して起こる硬化シグナル伝達を阻害できれば、患者の膵臓がんを通常の化学療法で治療できる可能性があることを示唆している。」
治療へのステップ
膵臓がん細胞がCD44受容体を介して周囲の硬いマトリックスと相互作用するという発見は驚きだったとハイルスホーン氏は言う。他のがんも細胞外マトリックスの機械的特性の影響を受けることがあるが、こうした相互作用は通常、インテグリンと呼ばれる別の種類の受容体を介して働く。
「私たちの研究で、膵臓がん細胞は実際にはインテグリン受容体をまったく使用していないことが分かりました」とハイルショーン氏は言う。「これは重要なことです。なぜなら、患者の細胞を化学療法に対して再び敏感にする薬を設計したい場合、どの生物学的経路を妨害するかを知る必要があるからです。」
ハイルスホーン氏と彼女の同僚は、CD44 受容体と、それが癌細胞内で活性化された後に起こる一連の出来事について調査を続けている。化学療法耐性につながる生物学的メカニズムについて解明できればできるほど、薬剤開発者にとって、そのプロセスを阻害する方法を見つけやすくなるだろう。
研究者らは細胞培養モデルの改良にも取り組んでおり、腫瘍周囲の環境をよりよく模倣するために新しいタイプの細胞を追加し、剛性以外の機械的特性を調査するために微調整している。膵臓がんの化学療法抵抗性の治療に新たな道を開くことに加え、研究者らは、この研究ががんの進行における細胞外マトリックスの潜在的な役割と、治療法を見つけるために現実的なモデルを使用することの重要性を浮き彫りにすることを期待している。
「化学療法を設計する際、患者に関係のあるマトリックスで培養物をテストする必要があります」とハイルショーン氏は言う。「なぜなら、細胞が薬剤に反応する方法は、その周囲のマトリックスによって決まるからです。」
ソース：
ジャーナル参照:
ルサヴェージ、BL、 その他. (2024)。設計されたマトリックスは、患者由来の膵臓癌オルガノイドにおける剛性を介した化学療法抵抗性を明らかにする。 自然素材。 doi.org/10.1038/s41563-024-01908-x。
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#スタンフォード大学の研究者が膵臓がんの化学療法抵抗性を克服する鍵を発見
2024-07-05 00:33:00