ジョンズ・ホプキンス大学の研究者らがT細胞白血病とリンパ腫の新たな治療法を開発

ジョンズ・ホプキンス大学キンメルがんセンターとそのルートヴィッヒセンター、ルストガルテン研究所の研究者らによって開発された、免疫系T細胞に起因する白血病とリンパ腫の新しい治療法が、ヒトT細胞腫瘍を有するマウスでこれらのがんを死滅させるのに効果的であることが判明した。

この治療法である抗体薬物複合体（ADC）は、T細胞がんの表面に発現するTRBC1と呼ばれるタンパク質を標的とする抗体と、SG3249と呼ばれる抗がん剤を組み合わせたものです。 ADC は、抗体を使用して TRBC1 を発現するがん細胞を探すことによって機能します。 次に、それらのがん細胞は ADC を摂取し、そこで SG3249 が放出されてがん細胞を殺します。 この研究の説明は、3 月 27 日に Nature 誌に掲載されました。

毎年、世界中で約 100,000 人の患者が T 細胞白血病およびリンパ腫に罹患しています。 再発した T 細胞がんを患う成人の治療選択肢は限られており、5 年生存率は 7 ～ 38% です。

「T細胞白血病およびリンパ腫の治療法の開発は、免疫系B細胞に起因する白血病およびリンパ腫よりもはるかに困難です」と、研究の上級著者であり、ジョンズ・ホプキンス大学腫瘍学の助教授であるMBBS博士のスーマン・ポール氏は説明する。大学医学部。 B細胞がんに対する効果的な治療法はがん性B細胞と非がん性B細胞の両方を一掃しますが、感染症と戦う免疫系B細胞がなくても患者は依然として元気です。 しかし、同様のアプローチが使用され、治療によって正常な T 細胞と癌性 T 細胞の両方が除去された場合、患者は機能する免疫システムを失い、感染症で死亡するリスクが高くなります。

「T細胞白血病とリンパ腫という分野では、あまり医薬品開発は行われていません」とポールは言う。 「これらのがんには新しい治療法が必要ですが、この分野で開発する治療法はいずれもがんに特化したものでなければなりません。正常なT細胞の一部を保存し、同時にがん性T細胞を一掃する必要があります。」

T 細胞がんは TRBC1 または TRBC2 のいずれかを発現しますが、正常な T 細胞は TRBC1 と TRBC2 の混合を発現します。 したがって、TRBC1 を選択的に標的化すると、TRBC2 を発現する正常 T 細胞を保存しながら、TRBC1 を発現する正常および癌性 T 細胞を根絶できる可能性があります。 他の場所で行われた最近の臨床試験では、キメラ抗原受容体 (CAR) T 細胞療法を使用して TRBC1 がんを標的にすることが試みられました。 これらのCAR T細胞は、TRBC1細胞に結合して殺す遺伝子操作されたT細胞です。 CAR T 細胞療法は、いくつかの B 細胞がんで使用される FDA 承認の治療選択肢です。 しかし、TRBC1を標的とするCAR T細胞療法をヒト患者に投与した後、試験研究者らはCAR T細胞が患者の体内に残存していないと報告した。 効果的にがん細胞を殺すためには、このような持続性が必要です。 その理由を理解することに興味を持った Paul らは、TRBC1 を標的とする CAR T 細胞が正常な T 細胞によって殺され、その存続が制限される可能性があることを発見しました。

CAR T 細胞の持続性の欠如により、チームは抗体と薬物の複合体を使用して TRBC1 ターゲティングを試みることにしました。 Paulらは、T細胞がんのマウスモデルで2つの異なるADC製剤を試した。 治療薬の 1 つの製剤を 1 回注射した後、癌は最初は退縮しましたが、その後再発しました。 抗TRBC1-SG3249 ADCの組み合わせによる1回の治療後、研究者らは7日以内にがん消失の兆候を観察し、最終的にがんは検出できなくなり、再発もなくなりました。 「腫瘍は再発しなかったので、200日以上マウスを追跡しました」とポールは説明する。

この治療により、残っている正常な T 細胞の半分を温存しながら、がんを除去することができました。 「正常なT細胞が残っていれば、感染症に対する免疫システムの防御を維持するのに十分なはずです」とポール氏は言う。

「前臨床モデルで正常なT細胞を温存しながらT細胞がんの除去に成功するのを目撃できたのは本当にうれしかったです」と、この研究の共著者で博士課程3年目のJiaxin Ge氏は付け加えた。 ルートヴィヒセンターの学生。 「私たちはこのアプローチが腫瘍学における満たされていない重大なニーズに対処できる可能性があると信じており、さらなる研究を通じてこのアプローチを前進させることに全力で取り組んでいます。」

Tushar Nichakawade 氏はこの研究の筆頭著者で、博士課程 4 年目です。 ルートヴィヒ センターの学生は、「クリニックから学ぶべきことは非常に多く、創薬の反復プロセスに参加できるのはとても刺激的です。どの治療法にも長所と短所がありますが、私たちの前臨床効果は非常に優れています」と述べています。 ADC は、これらの恐ろしい癌に苦しむ患者たちに変化をもたらすことができるという希望を私に与えてくれます。」

研究者らは現在、業界パートナーと協力して、人間の患者を対象とした初期段階の安全性と有効性の試験を実施している。

[ PubMed ]Nichakawade TD、Ge J、Mog BJ、Lee BS、Pearlman AH、Hwang MS、DiNapoli SR、Wyhs N、Marcou N、Glavaris S、Konig MF、Gabelli SB、Watson E、Sterling C、Wagner-Johnston N、 Rozati S、Swinnen L、Fuchs E、Pardoll DM、Gabrielson K、Papadopoulos N、Bettegowda C、Kinzler KW、Zhou S、Sur S、Vogelstein B、Paul S。
T細胞がん治療用のTRBC1を標的とする抗体薬物複合体。
自然。 2024 年 3 月 27 日。土井: 10.1038/s41586-024-07233-2