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ゲーテ大学フランクフルト校による研究では、サリドマイド誘導体が癌の治療に潜在的に適している可能性が指摘されています。 サリドマイドは 1950 年代に睡眠薬として販売されました。 その後、妊娠初期に重度の胎児異常を引き起こすという悲しい悪名が広まりました。 一方、この分子は細胞内のタンパク質を分解のためにマークすることが知られている。 今回の研究のために、研究者らはサリドマイド誘導体を製造した。 彼らは、これらががん細胞の生存に関与するタンパク質の分解に影響を与えることを示すことができました。
サリドマイドほど波瀾万丈な過去を持つ分子はほとんどありません。 これは、1950 年代に多くの国で鎮静剤および睡眠薬として承認された薬の中心成分でした。 しかし、サリドマイドを服用した妊婦は重度の奇形を持った子供を出産することが多いことがすぐに明らかになった。
しかし、過去数十年にわたり、医学は再び医学に大きな期待を寄せてきました。 研究では、とりわけ、血管の成長を阻害するため、腫瘍への栄養供給を遮断するのに潜在的に適していることが示されています。 その後、多発性骨髄腫、骨髄の悪性腫瘍の治療にも非常に効果的であることが証明されました。
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「サリドマイドが『分子接着剤』と呼ばれるものであることがわかっています」とフランクフルト・ゲーテ大学薬化学研究所のシンライ・チェン博士は説明する。 「これは、2つのタンパク質を捕まえて一緒に引き寄せることができることを意味します。」 これらのタンパク質の 1 つが一種の「標識機械」であるため、これは特に興味深いです。これは、もう 1 つのタンパク質に「WASTE」という紛れもないラベルを付けます。
細胞の廃棄物処理システムはこのラベルを認識します。マークされたタンパク質分子を捕捉して細断します。 「まさにこのメカニズムがサリドマイドのさまざまな効果を説明しています」とチェン氏は言う。 「どのタンパク質がマークされているかに応じて、胎児の発育中に奇形を引き起こしたり、悪性細胞を死滅させたりする可能性があります。」
がん細胞は生存するために特定のタンパク質に依存しているため、このメカニズムは医学に大きな可能性をもたらします。 これらを体系的に標的にして細断できれば、病気を治すことができるかもしれません。 問題は、分子接着剤がかなり特異であることです。 その結合パートナーの 1 つは常に細胞の標識マシン、または科学用語では CRBN と呼ばれる E3 リガーゼです。 体内の何千ものタンパク質のうち、もう一方のパートナーとして問題になるのはほんのわずかだけです。どのタンパク質が接着剤によって異なるのかは正確には異なります。
「それが、私たちがさまざまなサリドマイド誘導体を製造した理由です」とチェン氏は言います。 「次に、それらが接着剤のような性質を持っているかどうか、もしそうであればどのタンパク質に対して効果があるかを調べました。」 これを行うために、研究者らは培養細胞株内のすべてのタンパク質に誘導体を追加しました。 次に、CRBN の存在下でこれらのタンパク質のうちどのタンパク質がその後分解されるかを監視しました。
「その過程で、分解に非常に重要な細胞タンパク質であるBCL-2をマークできる3つの誘導体を特定しました」とCheng氏は説明する。 「BCL-2は細胞の自己破壊プログラムの活性化を防ぐため、BCL-2が存在しない場合、細胞は消滅します。」 そのため、BCL-2 はかなり前からがん研究の注目を集めてきました。 ベネトクラクスと呼ばれる白血病の治療薬もすでに存在しており、これはBCL-2の有効性を低下させ、これにより変異細胞の自己破壊を引き起こします。
「しかし、多くのがん細胞では、BCL-2 自体が変異しています。 その結果、ベネトクラクスはタンパク質を阻害しなくなりました」とチェン氏は言います。 「我々の誘導体もこの変異型を分解対象としてマークすることを示すことができました。 さらに、マックス プランク生物物理学研究所のパートナーは、サリドマイド誘導体と BCL-2 の相互作用をコンピューター上でシミュレーションしました。 これは、誘導体がベネトクラクスとは完全に異なる部位に結合することを示しており、この結果は後に実験的にも裏付けることができました。」
さらに研究者らは、癌細胞をもつショウジョウバエでその物質を試験した。 この方法で処理されたハエの生存率ははるかに高かった。 しかし、チェン教授は、これらの結果はまだ基礎研究であるため、過度に期待しすぎないよう警告する。「修飾サリドマイド分子が大きな治療可能性を持っていることを示しているが、ある時点で実際にそれが実際に証明されるかどうかはまだ言えない。」
この研究は、DFG、フランクフルトがん研究所、および PROXIDRUGS プロジェクトによって支援されました。
参考文献: Wang J、Heinz M、Han K、他。 サリドマイド誘導体は、CRBN の結合表面を再プログラムすることによって BCL-2 を分解します。 Cell Rep Phys Sci.2024:101960。 土井： 10.1016/j.xcrp.2024.101960
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#サリドマイド誘導体は耐性癌細胞に対する効果を示す
2024-05-14 08:38:12