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わかりました！ フェロトーシスに対する DHCR7 欠損の特定と影響。 a、CRISPR-KOライブラリーおよびGPX4阻害を使用した、前駆性遺伝子としてのDhcr7の同定の概略図。 b、未処理の対照細胞と比較した、RSL3で選択された細胞で濃縮されたsgRNAのボルケーノプロット。 c、DHCR7およびEGFPを標的とするsgRNAを発現する細胞におけるDHCR7および主要なフェロトーシス制御因子、すなわちFSP1、ACSL4およびGPX4の免疫ブロット（IB）分析。 値は、β-アクチンに対する目的のタンパク質の比の平均±標準偏差を表します、n = 3の独立した実験。 d、Cas9を発現するベクターおよびDHCR7および対照としてのEGFPを標的とするsgRNAを安定に形質導入したHT1080細胞株における7-DHCおよびコレステロール濃度の相対定量。 ｅ、ＤＨＣＲ７および対照としてのＥＧＦＰを標的とするｓｇＲＮＡを発現するＨＴ１０８０細胞における１３Ｃ−グルコースに由来する１３Ｃ−コレステロールの定量による、新たなコレステロール生合成の評価。 データは、1 つの代表的な実験からの 6 ウェル プレートの n = 3 ウェルの平均 ± SD です (d、e)。 f、Cas9を発現するベクターと、対照としてDHCR7およびEGFPを標的とするsgRNAを安定に形質導入したHT1080細胞株におけるフェロトーシス誘導因子RSL3、ML210およびFIN56の用量依存性毒性。 細胞生存率は、48時間後にアラマーブルーを使用してモニタリングされ(f)、2つの独立した実験の1つの代表からの3連の平均±sdとして表されました(f)。 *P < 0.05; 二元配置分散分析（ANOVA）（d–f）。 クレジット: Nature (2024)。 DOI: 10.1038/s41586-023-06878-9
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フェロトーシスに対する DHCR7 欠損の特定と影響。 a、CRISPR-KOライブラリーおよびGPX4阻害を使用した、前駆性遺伝子としてのDhcr7の同定の概略図。 b、未処理の対照細胞と比較した、RSL3で選択された細胞で濃縮されたsgRNAのボルケーノプロット。 c、DHCR7およびEGFPを標的とするsgRNAを発現する細胞におけるDHCR7および主要なフェロトーシス制御因子、すなわちFSP1、ACSL4およびGPX4の免疫ブロット（IB）分析。 値は、β-アクチンに対する目的のタンパク質の比の平均±標準偏差を表します、n = 3の独立した実験。 d、Cas9を発現するベクターおよびDHCR7および対照としてのEGFPを標的とするsgRNAを安定に形質導入したHT1080細胞株における7-DHCおよびコレステロール濃度の相対定量。 ｅ、ＤＨＣＲ７および対照としてのＥＧＦＰを標的とするｓｇＲＮＡを発現するＨＴ１０８０細胞における１３Ｃ−グルコースに由来する１３Ｃ−コレステロールの定量による、新たなコレステロール生合成の評価。 データは、1 つの代表的な実験からの 6 ウェル プレートの n = 3 ウェルの平均 ± SD です (d、e)。 f、Cas9を発現するベクターと、対照としてDHCR7およびEGFPを標的とするsgRNAを安定に形質導入したHT1080細胞株におけるフェロトーシス誘導因子RSL3、ML210およびFIN56の用量依存性毒性。 細胞生存率は、48時間後にアラマーブルーを使用してモニタリングされ(f)、2つの独立した実験の1つの代表からの3連の平均±sdとして表されました(f)。 *P < 0.05; 二元配置分散分析（ANOVA）（d–f）。 クレジット: Nature (2024)。 DOI: 10.1038/s41586-023-06878-9
オタワ大学の科学者チームと世界中の他の大学や研究センターの研究者らは、7-デヒドロコレステロール (7-DHC) がフェロトーシスの内因性抑制因子であり、細胞死の治療に重要な意味を持つ可能性があることを発見しました。関連する病気。
調査結果は次のとおりです 出版された Nature誌に掲載されました。
フェロトーシスは、細胞内の過酸化脂質と鉄依存性活性酸素種 (ROS) の蓄積を特徴とする細胞死の一形態です。 これは、アポトーシスやネクローシスなどの他の形態の細胞死とは異なる、制御されたプロセスです。
研究者らは、7-デヒドロコレステロール還元酵素 (DHCR7) のフェロトーシス促進活性と、その基質である 7-デヒドロコレステロール (7-DHC) の予想外の生存促進機能を特定しました。
「7-DHCの生存促進機能は驚くべきものでした。なぜなら、7-DHCは本質的に他のすべての脂質よりも容易に過酸化物を形成し、過酸化脂質の形成は一般にフェロトーシスと関連しているからです」と、フリーラジカル分野で大学研究委員長を務めるデレク・プラット教授は説明する。オタワ大学理学部の化学・生体分子科学科で化学を専攻。
プラット教授とその学生であるオムカー・ジルカ氏（博士）、エミリー・シェーファー氏（修士）、イフェ・エクポ氏（理学士）は、7-DHCの蓄積がどのようにフェロトーシスを遅らせることができるかを研究し、7-DHCは他の脂質よりも早く酸化されるものの、過酸化物はフェロトーシスを遅らせることができることを発見した。それから形成される物質は細胞に対してそれほど毒性がありません。
研究者らは、遺伝的アプローチと薬理学的アプローチを組み合わせて、フェロトーシスにおける DHCR7 と 7-DHC の役割を調査しました。 彼らは、CRISPR-Cas9 遺伝子編集を使用してヒト細胞の DHCR7 をノックアウトし、これによりフェロトーシスに対する感受性が増加することを発見しました。
彼らはまた、これらの細胞におけるDHCR7活性の再構成によりフェロトーシスに対する耐性が回復することも示した。 さらに、外因性 7-DHC による処理は細胞をフェロトーシスから保護する一方、7-DHC 合成の阻害により細胞がフェロトーシスに対して感作されることを発見しました。 これらの結果により、研究者らは、7-DHC がフェロトーシスの内因性抑制因子であると結論付けました。
「おそらく最も興味深い点は、一部のがんがフェロトーシスから逃れるために 7-DHC を上方制御しているようであり、これが標的となっている可能性があることを示唆していることです。 がん治療」とプラット教授は言います。
この研究は、フェロトーシスにおける 7-DHC の二重の役割を強調しており、生存を促進するシールドとして、また生存を促進する利点の両方として機能します。 腫瘍の増殖 バーキットリンパ腫で。 7-DHC の予想外の抗フェロトーシス活性は、その固有のメカニズムについて新たな洞察を提供します。 がん細胞 フェロトーシスを回避し、この代謝適応をターゲットとした潜在的な治療戦略への道を開きます。
詳しくは：
Florencio Porto Freitas et al、7-デヒドロコレステロールはフェロトーシスの内因性抑制因子である、Nature (2024)。 DOI: 10.1038/s41586-023-06878-9
雑誌情報:
自然
1706736581
#コレステロール前駆体はフェロトーシスによる細胞死に対する感受性を媒介する
2024-01-31 21:20:01