最近の 細胞の発見 この研究では、ケトジェニックダイエット (KD) がてんかんを軽減できるかどうかを調査しています。
勉強： ケトジェニックダイエットで生成されるβ-ヒドロキシ酪酸は脳のGABAを蓄積し、GABA/グルタミン酸比を増加させててんかんを抑制します。 画像クレジット: SewCreamStudio / Shutterstock.com
背景
ケトジェニックダイエット (KD) は、高脂肪、非常に低い炭水化物、適切なタンパク質を摂取する療法です。 この食事では、細胞エネルギーは脂肪酸とアミノ酸の酸化から得られ、アセト酢酸 (AcAc) や β-ヒドロキシ酪酸 (BHB) などのケトン体が生成されます。
血糖値、コレステロール値、体重の低下などのKDの生理学的影響が、エネルギー代謝またはケトン体の合成の変化によるものであるかどうかを確認するには、追加の研究が必要です。 これまで、KD はアルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、多発性硬化症、自閉症などの脳障害の治療にプラスの効果をもたらすと考えられてきました。
てんかんは、世界人口の約 1% が罹患している一般的な神経疾患です。 てんかん患者の多くは、この症状の治療に利用できる現在の薬に耐性があります。 しかし、KD は難治性てんかんの小児の治療に効果があることがわかっています。
てんかん発作は、グルタミン酸やガンマアミノ酪酸 (GABA) などの興奮性神経伝達物質と抑制性神経伝達物質の産生の不均衡が原因で発生することがよくあります。 この神経伝達の不均衡は、脳内のニューロンの過剰な発火につながり、その後、発作を引き起こします。
GABA は、グルタミン酸脱炭酸酵素 1 (GAD1) によって中枢神経系 (CNS) で生成されます。GAD1 の主な機能は、GABA 作動性軸索末端内のグルタミン酸の脱炭酸です。 これまでの研究では、ヒトのてんかん活動は主に GABA 脱分極に依存していることが示されています。 したがって、GABA は抑制性神経伝達物質と呼ばれる可能性があります。
研究について
現在の研究では、8週齢の雄マウスにKDまたは通常食(ND)を12週間与えた。 思春期に顕著なホルモン変化の影響を避けるために雌マウスは使用されなかった。
食事介入を開始する前に、すべてのマウスはてんかんを誘発するために使用されるペンテトラゾール (PTZ) で治療されました。 生きている。 マウスの発作中に生じる常同行動をモニタリングし、ラシーンスケールを使用しててんかんの重症度を測定しました。
研究結果
KDから生成されたBHBは主に抗てんかん薬の役割を果たしていた の効能 この食事療法。 BHB はヒストン H3 リジン 27 を増加させます アセチル化 ヒストン脱アセチル化酵素 1 (HDAC1)/HDAC2 を阻害することで (H3K27Ac) レベルを低下させ、その後サーチュイン 4 の転写を促進します (SIRT4) およびグルタミン酸デカルボキシラーゼ 1 (GAD1)、 どれの 神経細胞の活性化を抑制します。
SIRT4 の上方制御は、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ (GDH) のデカルバミラーゼを引き起こします。 さらに、BHB は GDH を不活性化し、GABA の生成に必要なグルタミン酸を蓄積します。
BHB は GAD1 も上方制御し、グルタミン酸からの GABA の生成を引き起こします。 GABA/グルタミン酸比の上昇により、てんかんが軽減されます。
SIRT4 と GAD1 の活性化が BHB の抗てんかん効果にとって重要であることが判明しました。 SIRT4 陰性実験マウスは抗てんかん効力が限られていたのに対し、BHB はマウス脳内の GABA レベルを増強しました。 GDH の阻害とそれに比例して GABA とグルタミン酸が増加すると、抗てんかん効果が限定的になる可能性があります。
グルタミン酸に加えて多くの興奮性神経伝達物質が存在するため、神経抑制にはかなり高レベルの GABA が必要です。 哺乳類の研究では、BHB とケトン体がニューロンの興奮を抑制する分子シグナルとして機能する可能性があることが示されています。
以前の研究では、クラス I HDAC に対する BHB の阻害効果も実証されていますが、HDAC1/HDAC2 媒介ヒストン脱アセチル化も BHB を下方制御します。 これらの発見は、KD または BHB による GAD1 の上方制御を裏付けています。
KD は 1920 年代から小児の難治性てんかんの治療に使用されてきました。 しかし、KD が長期間続くと、胃腸障害、栄養失調、心血管疾患、成長不良、腎臓結石などを引き起こす可能性があります。 これらの制限は、KD を BHB に置き換えることで克服できます。
結論
KD の抗てんかん効果の原因となるメカニズムは、この食事が BHB レベルを上方制御する能力に関連していると考えられ、その後 BHB レベルが上方制御されます。 ハート4。 アップレギュレートされた ハート4 は、アデノシン二リン酸（ADP）リボシルトランスフェラーゼ、脱カルバミラーゼ、脱アセチラーゼ、リポアミダーゼの活性に関連しており、これらはニューロン活動の制御とともにグルタミン酸とGABAの代謝を引き起こします。 将来的には、てんかんの軽減における KD と BHB の効果を確認するために、遺伝的動物てんかんモデルが必要となります。
参考雑誌:
- Qiao, Y.、Li, L.、Hu, S.、 他。 (2024) ケトジェニックダイエットで生成されるβ-ヒドロキシ酪酸は脳のGABAを蓄積し、GABA/グルタミン酸比を増加させててんかんを抑制します。 細胞の発見 10(1); 1-20。 土井:10.1038/s41421-023-00636-x
1708042160
#ケトジェニックダイエットはてんかんと戦うために脳の自然な静けさを高めます
2024-02-16 00:01:00