クレジット: 科学
研究者らが、プリオンタンパク質をコードする遺伝子に DNA メチルトランスフェラーゼを導入する新しいエピジェネティック編集ツールでマウスを治療したところ、脳からタンパク質 (黄色) がほぼ消失したことがわかりました。
プリオン病の治療法を見つけるために設立された研究室の研究者らは、マウスで一歩前進したと発表した。ゲノム編集研究室と共同で、マウスの脳内でプリオンタンパク質の発現を抑制できるツールを開発した。このツールは他の疾患関連タンパク質にも有効かもしれない（Science 2024、DOI: 10.1126/サイエンス.ado7082）。
このツールは、遺伝子医療の最大の課題の 1 つである、細胞のゲノムを編集できる治療法を、編集が必要な細胞に導入するという課題を克服するために設計されています。科学者は培養皿の中の細胞をかなり簡単に操作できますが、生体内のさまざまなタイプの細胞に遺伝子治療を施すのは、より複雑な作業です。
プリオン病は、脳内のタンパク質が誤ってプリオンと呼ばれる形に変形することで発症します。タンパク質の1つの誤った変形コピーが他のタンパク質を同じ変形構造に組み込むため、最終的にプリオンが凝集してニューロンを死滅させます。このグループの病気は現在治療不可能です。そのため、遺伝性のプリオン病でソニア・ヴァラブの母親が亡くなった後、 ヴァラブさんと夫のエリック・ミニケルさんMITとハーバード大学のブロード研究所にプリオン病の治療法を見つけることに特化した研究室を設立しました（N. Engl. J. Med. 2020、DOI： 10.1056/NEJMp1909471）。彼女の研究室がマサチューセッツ工科大学およびホワイトヘッド研究所のジョナサン・ワイスマンのグループと共同で行っているこのプロジェクトは、彼女の研究室が脳内のプリオン濃度を減らすために研究しているいくつかの戦略のうちの1つです。
この新しいツールはエピジェネティック エディターです。つまり、DNA の配列を変更するのではなく、DNA を発現させるかどうかを細胞に指示する化学修飾を変更します。研究者は、プリオン遺伝子の一部に DNA メチル化酵素を導入する CRISPR ベースの戦略から始めました。実際、プリオン タンパク質をコードする DNA をメチル化すると、細胞は染色体のその部分を束ねて保管庫に詰め込むことがわかりました。この動作により、タンパク質の生成が防止され、つまり、タンパク質が誤って折りたたまれて凝集することがなくなります。
しかし、患者に効果を発揮するには、プリオンが破壊的な影響を及ぼしている細胞にツールが到達する必要がある。「これは脳全体の病気であり、私たちはその点について現実的に考える必要があります」とヴァラブ氏は言う。「私たちは到達できるニューロンを救うつもりです。」
問題は、CRISPR アプローチのコアタンパク質が大きすぎて、脳に遺伝子治療を施す科学者の最良の技術であるウイルスベクターに収まらないことです。新しい研究では、特定の DNA 配列を標的とするために、コンパクトなジンクフィンガータンパク質という別の戦略を使用しています。研究者は、プリオン遺伝子に結合するジンクフィンガーと、細胞内の既存のメチルトランスフェラーゼ酵素にリクルートするリガンドから融合タンパク質を構築しました。標的化は機能しましたが、メチルトランスフェラーゼを活性化するには、ヒストンタンパク質の一部も含める必要があることがわかりました。研究者はこの方法を CHARM (coupled histone tail for autoinhibition release of methyltransferase) と名付けました。
「CHARM法は、基礎科学の深い知識をいかにして非常に有用な技術と臨床的に意義のあるトランスレーショナル研究ツールに転換できるかを示す素晴らしい例です」と、この研究には関わっていないノースウェスタン大学のCRISPRおよびエピジェネティクス研究者マザール・アドリ氏は言う。同氏は、この技術は脳内の遺伝子発現を抑制する上で「少なくとも1つの困難な課題を克服する」と付け加えた。
実際、研究チームは、CHARM エディターを搭載したウイルスをマウスに感染させると、プリオン遺伝子のメチル化が持続し、脳全体でプリオンタンパク質が消失することを発見しました。これらの方法を直接比較したわけではありませんが、研究者がプリオンタンパク質の翻訳を抑制するためにテストしているアンチセンス オリゴヌクレオチドよりも、CHARM の 1 回の投与の方が効果が長く続き、より効果的に作用する可能性があるようです。
ヴァラブ氏とワイスマン氏は、マウスの治療と人間での試験の違いを強調する。CHARM は、人間のプリオン遺伝子を標的とするように最適化され、人間の神経細胞を標的とするウイルスに加工され、そして最も重要なこととして、人間の患者で 1 回の試験を行う準備ができるまでに、安全性と標的外の影響を検査する必要がある。ヴァラブ氏は、今すぐに治療を望む多くの人々から連絡が来ると予想しており、まだ薬は存在しないと告げるのはいつも難しいと語る。
しかし、患者（おそらく彼女自身も含む）を助けるための競争は、今では違った様相を呈しているとヴァラブ氏は言う。「良いツールが機能するのを見るのはとても興奮すると同時に、胸が張り裂けそうになります。」
化学・工学ニュース
0009-2347 発行年月日
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#エピジェネティックエディターがマウスの脳内のプリオンタンパク質を沈黙させる
2024-06-28 21:39:20