分岐鎖アミノ酸代謝を含むほぼすべての体組織で生成される代謝物であるアンモニアは、脳に蓄積し、特に星状細胞で機能的な変化を誘発する可能性があります。これらの変化は、アンモニアをアルツハイマー病の進行と悪化と結びつける可能性のある潜在的なメカニズムを示唆しています。
最近の研究では、食事性タンパク質とイソロイシン制限が寿命を延ばし、MICE1の全体的な代謝の健康を促進したことが報告されました1。これに沿って、他の研究は、アルツハイマー病（AD）2における分岐鎖アミノ酸（BCAAS） – ロイシン、イソロイシン、およびバリン – の代謝の変化を強調していますが、それらの関係はより多くの注目に値します。 BCAAは主に筋肉や脳組織で代謝されていることを考慮して、ADでの役割も中枢神経系（CNS）のアンモニアのレベルに関連しています2。
アンモニアは、ミトコンドリアプロトン勾配を破壊する能力により、エネルギー代謝を妥協する能力のため、非常に有毒な分子です。さらに、K+イオンと競合し、ニューロンと筋肉細胞の細胞興奮性を妨害します。さらに、CNSでは、星状細胞はアンモニア神経毒性の重要な細胞標的であり、アンモニアはアストログリア抗酸化防御3を損ない、炎症反応を増加させ、老化マーカーの発現を誘導します。これらの効果は、アンモニアとグリアの「炎症」との関連を示唆しています4。注目すべきことに、炎症経路の活性化はADの病理学的特徴です。さらに、アンモニアは星状細胞を刺激して、AD5の老人プラークの成分であるアミロイドベータ（Aβ）ペプチドを生成します。そのため、星状細胞はAD病理に対するアンモニアの寄与を積極的に媒介する可能性があります。
脳組織に対するアンモニアの効果を議論すると、アンモニアの脳外源がしばしば考慮されます2。しかし、脳代謝自体は、主にグルタミナーゼ（リン酸活性化グルタミナーゼ、PAG）の活性を通じてアンモニアを生成します。 MAO-Bは、セロトニンなどの原発性アミンの酸化的脱アミノ化を実行し、アンモニアと過酸化水素の両方を生成します。
アンモニアの起源に関係なく、脳組織は、グルタミン酸塩のグルタミンの合成（別の星状細胞酵素、グルタミンシンセターゼ、GSの活性）およびアルファケトグルタレー酸塩塩由来のグルタミン酸の合成（グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、P）7を介して、グルタミン酸の合成によりアンモニアを中和します。興味深いことに、シリコ内の研究では、アンモニアのレベルの上昇は、その生成の増加（PAGの増加）、または中和障害（GSの減少）が、認知障害、すなわちAD、糖尿病、糖尿病、および主要な抑うつ病に関連する3つの重要な脳障害に関係していることが示されました。同じ研究では、アンモニアの中和に関与する別の酵素であるカルバモイルリン酸シンテターゼ1（CPS 1、尿素サイクルの最初の酵素）が認知障害に潜在的に関与する可能性があることも示唆されました。
ADの場合、GS9の減少の報告があり、最近では障害10,11でMAO-Bの増加の証拠が増えており、アンモニアの増加がこれらの患者で観察される認知障害に寄与する可能性があるという考えを強化しています。さらに、ニューロイメージング研究により、MAO-BはAD12の潜在的な特異的なアストログリアマーカーであると特定されています。これにより、MAO阻害剤の使用で拮抗できるADのMAO-Bの増加が、神経伝達物質レベルの改善に限定されていないことを反映していますが、生成されたアンモニアのレベルを低下させることによっても反映されています（図1）。これにより、これらの脳障害の治療標的として、星状細胞、特にMao-Bが位置付けられています。
図1：CNSにおけるアンモニアの生成と中和に関連する代謝経路。
分岐鎖アミノ酸（BCAA）の循環レベルの増加は、セロトニン（5-HT）の前駆体であるトリプトファン（TRP）の侵入をCNSに損なう可能性があります。 5-HTは、NH4+およびH2O2を生成するモノアミンオキシダーゼ型B（MAO-B）によって5-ヒドロキシインドラ酢酸（5-HIAA）に代謝されます。 Mao-Bは、オルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）反応を介してオルニチン（ORN）から派生したputrescin（Put）を変換します。 NH4+は、グルタミン酸（GLU）を生成するα-ケトグルタル酸（α-kg）（グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、GDHを介して）に組み込まれます。クレブスサイクルと「クレブス自転車」と呼ばれる尿素サイクル中間体の間には接続があることに注意してください。星状細胞特異的酵素（MAO-BおよびGS）が赤で強調表示されています。バイオレンダーで作成された図。
さらに、この酵素の幅広い基質を考えると、アンモニアの供給源としてCNSに到達できる他のアミン含有代謝産物も考慮する必要があります。まだ不明な理由により、インスリン抵抗性（IR）13がある場合、BCAAの代謝は損なわれます。そのため、IR（例えば、AD）に関連する条件では、BCAAの増加は、トリプトファンがCNS14への侵入に影響を与える可能性があります。ここでは、トリプトファンはセロトニンの合成の基質であり、これはMAO-Bによって異化します。したがって、BCAAはセロトニン合成を妥協し、MAO-Bの上昇はその異化に寄与する可能性があります。これにより、患者で観察される抑うつ行動が悪化します。
BCAASのレベルが上昇したためにセロトニンが低い場合、MAO-Bはより少ないアンモニアを生成すると仮定されるかもしれません。ただし、Mao-Bは他のアミノ基質（例えば、オルニチンの誘導体であるプトレシン）を触媒し、アンモニアと過酸化水素を生成します6。これらの条件下では、ロイシン（および他のBCAA）はアミノ群を寄付/転送し続ける可能性があり、GSの活性の低下により、アンモニア中和メカニズムを圧倒します。重要なことに、ADのアミロイド相の星状細胞が、尿素合成およびその他のメカニズムのために、CPS1、オルニチンデカルボキシラーゼ、アルギナーゼなどの尿生酵素を発現し始めるという実験的証拠があります10。
さらに、ラパマイシン（mTOR）シグナル伝達の哺乳類標的、および神経変性BCAASとの間に関連が存在します。 BCAAS、特にロイシンは、mTOR複合体1の持続的な活性化を引き起こす可能性があり、これが減少を引き起こす可能性があります b– 膵臓の細胞機能、インスリン媒介神経保護の減少15。 MTORの持続的な活性化は、マウスの脳とAD15の患者の脳で報告されています。
しかし、この発見とは無関係に、BCAAの豊富な源泉が脳内のアンモニアの蓄積により、特にIRの存在下で認知障害を悪化させる可能性があると仮定されるかもしれません。逆に、高齢者の筋肉量と能力を維持するために、タンパク質が豊富な食事が推奨されています。この質問では、神経科学者と栄養士からの迅速な反応が必要です。
補足BCAAの使用に関するこの警告は、ADのリスクがある患者に限定されず、私たちの観察の多くは依然として追加の証拠が必要です。ただし、アンモニア神経毒性は、その源に関係なく、アストログリア機能障害につながります。その結果、結果として生じる認知障害、そして最終的に、アンモニアによって誘発または悪化した認知症は、遺伝または後天性肝機能障害または腎機能障害のある患者、および天体関与を伴う他の進行中の神経変性疾患を含む患者を含むさまざまな患者に影響を与える可能性があります。
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