レカネマブは、軽度認知障害 (MCI) および初期アルツハイマー病 (AD) 認知症の治療に重点的に推進されています。しかし、最近のデータは、この役割と認知機能低下の一次予防として低用量リチウムの検討を裏付けています。アルツハイマー病を懸念する患者にリチウムを選択肢として提供すべきでしょうか?
簡単な歴史
リチウムが認知症の予防に役立つかもしれないという考えには長い歴史があるが、オレステス・フォルレンザらによるMCI患者を対象とした小規模なランダム化試験が発表されてから勢いが増した2。
Forlenza 研究では、炭酸リチウムを投与された参加者の ADAS-Cog スコアは 1.6 ポイントから増加しました (11.0 から 12.6 ; 値の増加は認知機能の悪化を示します)。一方、プラセボ群のスコアは 3.2 ポイント増加しました (P=0.03)。
Forlenza 試験を再現する研究の計画は、2017 年に ClinicalTrials.gov に提出されました。結果は 8 年後、最近報告されました。3 主要な結果の尺度は、カリフォルニア言語学習テストでした。スコアの範囲は 0 ～ 16 です。減少は悪化を示します。リチウム群のスコアは2年間で7.95から6.46に低下したが、プラセボ群のスコアは7.90から5.10に低下し、リチウムに有利な大きな差があった。興味深いことに、そして研究者らにとって確かに残念なことだが、一連の副次的結果の尺度のほとんどが陰性であった。
現在までに、リチウムが認知機能低下に対抗できる可能性を示唆する間接的なデータが大量にあり4、MCI患者を対象とした小規模ではあるがほとんどが肯定的なランダム化試験が2件ある。次のデータと比較するために、これら 2 つのランダム化試験では炭酸リチウムが使用されたことを思い出してください。
脳内リチウム濃度
アーロンらは、人間の死後脳切片を用いて、認知障害のない人と比較して、MCIの人は前頭前皮質のリチウムが少なく、ADの人はさらに少ないことを発見した。彼らは別のサンプルで研究を繰り返しましたが、同じ結果が得られました。
リチウムとプラークの形成
リチウムはどこへ行ったのでしょうか？ AD の病理は、プラーク内での A ベータ タンパク質の凝集と、別のタンパク質のリン酸化型タウが関与する神経原線維変化の生成であることを思い出してください。 Aronらは、認知機能の低下を含むこれと同じ病態を発症するマウス系統では、マウスが老化するにつれてリチウムがアミロイド斑に隔離されることを示した。プラーク内のリチウムが多ければ多いほど、プラーク以外の空間で利用できるリチウムは少なくなります。
研究者らはその後、歯垢以外のリチウムを減らすリチウム欠乏食が歯垢形成の増加につながることを示した。これは、非プラークリチウムがプラーク形成を抑制し、正のフィードバックループを生み出すことを意味します。リチウムがプラークに隔離されると、非プラークリチウム濃度が減少します。これらの低い非プラークリチウムレベルにより、より多くのプラークが形成され、リチウムの隔離が増加します。等々。
マウスにリチウムを与えるとプラーク形成が抑制される
この推定を検証するために、研究者らは同じ系統のマウスの成体初期から水の中にリチウムを入れ、対照マウスには通常の水を与えた。これらはAD傾向のマウスであるため、対照マウスは加齢に伴いかなりのプラーク負荷を発生した。しかし、成体になってからずっとリチウムを投与されたマウスのプラーク量は対照の10％未満でした。リチウムはタウタンパク質のリン酸化も減少させます。これらの結果は、リチウムがプラーク形成とタウタンパク質のリン酸化を阻害することによってアルツハイマー病認知症を予防できると考えられるメカニズムを実証している。
オロチン酸リチウム vs 炭酸リチウム
食事で摂取した余分なリチウムは、マウス自身の脳内リチウムと同じようにプラークに隔離されるのではないでしょうか?この潜在的な問題に対処するために、研究者らはオロチン酸リチウムが炭酸リチウムよりも帯電していないことに注目し、これがリチウムが非プラーク空間に留まるのに役立つのではないかと推測した。これをテストするために、彼らはリチウム補給実験で両方の形式を使用しました。その結果を図式的に示します。 図1。
オロチン酸リチウムは、歯垢の発生を防ぐ点で炭酸リチウムよりもはるかに効果的でした。炭酸リチウムは普通の水より優れていましたが、顕著に優れていたわけではありません。タウタンパク質のリン酸化の防止についても同様の結果が得られました。 （有効成分はリチウムではなくオロチン酸塩だったのではないでしょうか？研究チームはこれについても調整し、代わりにオロチン酸ナトリウムを一部のマウスに与えましたが、効果はありませんでした。）
リチウムは認知機能の低下を逆転させることができるか?
前述の結果の強さを考慮して、Aronらは、ADの病理学的変化がすでに進行している場合に、リチウムがそれを元に戻すことができるかどうかのテストを進めた。研究者らはリチウム補給の開始を待って、マウスの生後17～22ヶ月（人間の55～65歳にほぼ相当）を開始し継続した。これらの AD 傾向のあるマウスでは、プラーク形成と記憶障害が成体成熟期、つまり生後 5 ～ 6 か月で始まります。これは、AD 認知症の「早期発症」型に匹敵します。
野生型マウスはアルツハイマー病になりやすいわけではありません。彼らの結果は、健康な老齢マウスに期待できるパフォーマンスを示しています。他の 3 つのバーは、AD 傾向のあるマウスの結果を表します。水が対照条件（リチウム無添加）である。ご覧のとおり、アルツハイマー病の症状がすでに広範囲に及ぶ年齢にオロチン酸リチウムを投与すると、認知機能がほぼ完全に回復しました。炭酸リチウムは効果が低いです。
結論としての考え
脳内リチウムは、アミロイド斑の形成とタウタンパク質のリン酸化を防ぎます。 AD 認知症の過程では、リチウムがプラーク内に隔離され、プラークが増加するとリチウムが減少し、プラークが増加するという正のフィードバック ループが形成されます。オロチン酸リチウムを若い成体マウスに与えると、プラークの形成とタウのリン酸化がほぼ完全に防止されました。プラークとリン酸化タウがすでに形成された後にオロチン酸リチウムを開始すると、予想される認知障害がほぼ完全に回復しました。炭酸リチウムは効果がはるかに低いです。もしこれがすべて人間に当てはまれば、オロチン酸リチウムは、アルツハイマー病認知症の予防と、認知症が発見された場合の治療の両方において明らかな治療法となるでしょう。
もちろん、懐疑論者の最初の反応は「これはマウスのデータだ」というものだった。 Aronらは、人間とマウスの脳内のリチウムレベルは同等であり、リチウムの生物学的影響を研究するためのマウスモデルの妥当性を裏付けていると指摘している。アルツハイマー病治療に関する全国的な発表を受けて、著名な神経内科医を含む懐疑論者たちは、ヒトにおけるオロチン酸リチウムのランダム化試験を待つべきだと述べた（私信、2025年8月）。しかし、最近の炭酸リチウムのランダム化試験は開始して完了するまでに 8 年かかりました。今後8年間、私たちは患者と家族に何を提案すべきでしょうか？
地中海風の食事、定期的な身体活動、喫煙、過度のアルコール、社会的孤立、睡眠障害、難聴の回避などの健康的なライフスタイルは、認知症発症のリスクのある人々の認知機能を維持するための重要な手段です6。
フェルプス博士 30 年間にわたる複雑な気分障害の治療から引退し、最近別の Web サイト DepressionEducation.org を設立しました。彼は双極性障害セクションの編集者です。 精神医学タイムズ® そしての著者 気分障害に対するスペクトルアプローチ 臨床医と 双極性障害、それほどではない 患者さんとそのご家族のために。
参考文献
1. Hen L、NgN ZK、Qiu C、他。 リチウム欠乏症とアルツハイマー病の発症。 自然。 2025;645(8081):712-721。
2. フォルレンツァ OV、ラダノビッチ M、タリブ LL、ガッタズ WF。 健忘症の軽度認知障害のある高齢者における長期リチウム治療の臨床的および生物学的効果: ランダム化臨床試験。 Br J 精神医学。 2019;215(5):668-674。
3. ギルデンジャース A. 高齢者の認知障害を防ぐための治療としてのリチウム (LATTICE)。 2025 年 11 月 12 日にアクセス。 https://clinicaltrials.gov/study/NCT03185208
4. デポーラ VJR、ラダノヴィッチ M、フォルレンツァ OV。 リチウムと神経保護：アルツハイマー病の前臨床モデルにおける治療量以下の濃度での分子標的と生物学的効果のレビュー。 Int J 双極性障害。 2025;13(1):16。
5. Fu、Rusznak Z、Kwok JoB、他。 hAβPPSwInd-J20 マウスにおける海馬細胞組成と増殖能の年齢依存性変化。 Jアルツハイマー病。 2014;41(4):1177-1192。
6. ラザールRM、ハワードVJ、カーナンWN、他。 脳の健康のためのプライマリケアの課題: アメリカ心臓協会の科学的声明。 脳卒中。 2021;52(6):e295-e308。
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#アルツハイマー病認知症にはレカネマブかリチウムか新しいデータがすべてを変える
2025-11-17 16:11:00