アルツハイマー病やALSのような神経変性疾患につながっているものに関する新しい手がかり

この研究「内皮TDP-43の枯渇は、神経変性におけるコア血液脳関門経路を破壊します」と2025年3月14日に公開されました。 UConn School of Medicineの血管生物学センターの候補者は、上級著者のパトリックA.マーフィー博士の研究室で研究を実施しました。この研究は、アルツハイマー病および神経変性研究の主要な専門家であるRiqiang Yan博士と協力して実施されました。

この研究は、血管機能障害が神経変性疾患にどのように貢献するかについての斬新で重要な調査を提供し、血管生物学センターと神経科学部との強力な協力を例示しています。臨床的証拠は、血液脳関門（BBB）機能障害が神経変性に役割を果たすことを長い間示唆してきましたが、内皮細胞の特定の寄与は不明のままでした。 BBBは重要な保護障壁として機能し、炎症や機能障害を引き起こす可能性のある循環因子から脳を保護します。複数の細胞タイプがその機能に寄与していますが、内皮細胞（血管の内側の内層）がその主成分です。

「私たちは「私たちは動脈と同じくらい古い」としばしば言われています。病気で内皮の重要性を学んでいます。神経変性でも同じことが当てはまることは間違いありませんでしたが、これらの細胞が何をしているのかを見ることは重要な第一歩でした」とマーフィーは言います。

オマール、マーフィー、および彼らのチームは重要な課題に取り組んでいます。内皮細胞はまれで組織から分離することが困難であり、神経変性に関与する分子経路を分析することをさらに困難にします。

これを克服するために、彼らは大規模なNIHがスポンサーのバイオバンクに蓄積した凍結組織からこれらの細胞を豊かにする革新的なアプローチを開発しました。次に、インコシティを適用しました。これは、単一の細胞でのタンパク質レベルのシグナル伝達応答の直接測定を可能にする最先端の方法であり、ヒト組織での初めての使用を示しています。

この突破口は、顕著な発見につながりました。3つの異なる神経変性疾患からの内皮細胞 – アルツハイマー病（AD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、および前頭側頭症の認知症（FTD） – は、健康な老化の内皮から際立っている基本的な類似点を共有しています。重要な発見は、TDP-43の枯渇であり、ALS-FTDと遺伝的に関連しており、一般にADで破壊されているRNA結合タンパク質でした。これまで、研究は主にニューロンに焦点を当ててきましたが、この研究では、内皮細胞の以前に認識されていなかった機能障害を強調しています。

「血管をパッシブパイプラインと考えるのは簡単ですが、私たちの調査結果はその見解に挑戦しています」とオマールは言います。 「複数の神経変性疾患にまたがると、驚くほど類似した血管の変化が見られ、血管系は単なる副次的損傷ではなく、積極的に疾患の進行を形作っていることを示唆しています。これらの共通性を認識すると、血管自体を標的とする新しい治療可能性への扉が開かれます。」

研究チームは、この新しく特定された内皮細胞のサブセットが、この内皮障害を標的とするロードマップを提供し、病気を抑え、病気患者の血液から新しいバイオマーカーを発症する可能性があると考えています。

資金は、UConn School of Medicine of Cell Biology、Center for Vascular Biology and Calhoun Cardiology Center、American Heart Association Innovative Project Award 19IPloi34770151（PAM）からのスタートアップファンドによって提供されました。 NIH National Heart、Lung、およびBlood Instituteは、K99/R00-HL125727およびRF1-NS117449（PAMに）を付与します。 American Heart Association Predoctoral Award 23PRE1027078（OMFOへ）R01-AG046929およびR01-NS074256（Ryに）およびNIH GM135592（BHへ）。