アルツハイマー病はどのようにして脳を破壊するのでしょうか?

アルツハイマー病は認知症の最も一般的な形態であり、現代の神経科学の主要な謎の 1 つです。何十年にもわたる研究にもかかわらず、この神経変性疾患が正確にどのように脳を破壊するのかについては、多くの側面が不明のままです。世界保健機関によると、世界中で少なくとも1,000万人が罹患しているこの病気は、従来、炎症、細胞死、プラーク内のタンパク質の蓄積によって段階的に発症すると考えられていた。これらすべてのプロセスは、記憶、行動、思考の低下につながります。今回、シアトル（米国）のアレン研究所およびその他の機関の科学者チームは、この病気が脳を2段階で破壊することを発見した。第1段階は症状が現れる前に気付かれないうちに起こり、第2段階は脳の直接的な破壊を特徴とする。脳。

脳を破壊する 2 つの段階

最近仕事で 出版された Nature Neuroscience 誌では、アルツハイマー病がどのように進行するのか、そしてどの脳細胞がアルツハイマー病に対して最も脆弱なのかについて、革新的な見解を示しています。研究チームは、診断が確定したドナーから死後に採取した脳組織のサンプルを分析したところ、この病気が2つの異なる段階で進行することを発見した。

第一段階（フェーズ） 炎症がゆっくりと増加するのが特徴です。これは、記憶力や思考力の低下などの症状が現れることなく、脳内の炎症プロセスが徐々に増加することを意味します。最初の段階では特定の細胞、つまり抑制性ニューロンのみに影響を与えることは注目に値します（それらについては後で説明します）。

アルツハイマー病は 2 段階で進行します。画像: newsnetwork.mayoclinic.org

急速な脳損傷が起こる 病気の発症の第2段階にある そして、脳内のベータアミロイド斑の蓄積とタウタンパク質の神経原線維変化による症状の発現を伴います（ベータアミロイド斑が脳細胞の正常な機能を維持する活動を妨げ、脳内にタウタンパク質が蓄積することを思い出してください）ニューロンは細胞を殺します）。これらのプロセスは神経回路を破壊し、認知機能の喪失につながります。

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抑制性ニューロンの損傷

研究チームは、言語処理と意味記憶に深く関与する脳の領域である中側頭回から抽出した個々の細胞の遺伝活動を分析した。さまざまな段階のアルツハイマー病を患う 84 人のドナーから得られた合計 340 万個を超える細胞核のサンプルが研究されました。ドナーの平均年齢は88歳で、そのうち女性が51人、男性が33人であった。

次に、分析された組織を健康な人の組織と比較するのではなく、チームはドナーの定量的な神経病理を評価し、疑似疾患の進行、つまり症状の発現と脳損傷の進行のスケールに基づいてランク付けし、 アルツハイマー病における脳細胞の多峰性マップこれは、病気全体にわたる遺伝的および細胞の変化の年表を反映しています。

脳細胞の遺伝子分析により、この病気の影響を最も受けやすい細胞の種類が明らかになりました。画像: シアトルのアレン研究所提供

このようにして、科学者たちは、この形態の認知症、いわゆる認知症の影響を最初に受ける特定の種類の細胞を特定することができました。 抑制性ニューロン、他のニューロンを不活性化または静めることによって脳の活動を調節する上で重要な役割を果たします。これがこの発見の最も興味深い部分です。これまで、ほとんどの研究は興奮性ニューロン (他のニューロンを活性化する脳細胞) に焦点を当てていました。

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分析の結果、アルツハイマー病の第1段階における抑制性ニューロンへの特異的損傷が神経回路を破壊し、第2段階で重度の脳損傷を引き起こすことが示された。この発見により、症状が現れる前に病気を診断し、不可逆的な脳損傷への病気の進行を予防または遅らせることを目的とした新しい治療戦略や薬の開発が可能になります。

マルチモーダルマッピングと脳損傷

脳細胞のマルチモーダルマップ（またはシアトルアルツハイマー病脳細胞アトラス（SEA-AD）と呼ばれるアトラス）の作成により、どの細胞タイプが最も脆弱であるか、そしてそれらが組織微細構造の正確にどこに位置するかについての包括的な理解が得られました。この発見は、さまざまな種類のデータ (ゲノム、トランスクリプトーム、エピゲノム、空間) を組み合わせることで可能になりました。

興味深いことに、病気の発症の第一段階では、脳の免疫細胞と反応性アストロサイトであるミクログリアの活性化も観察されます。これは、脳が初期の損傷から自分自身を守ろうとしていることを意味する一方で、炎症が増大し、ニューロンへのさらなる損傷が起こる可能性を意味します。

アルツハイマー病の治療法はありません。今できることは、その進行を遅らせることだけだ。画像: newscientist.com

病気のより急速な第 2 段階では、病状が指数関数的に増加します。これは、ベータアミロイド斑の蓄積とタウタンパク質の神経原線維変化が重度の神経損傷と認知機能の深刻な喪失につながることを意味します。この病気の第 2 段階は、興奮性ニューロンおよび他の種類の抑制性ニューロンの喪失によっても特徴付けられます。

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アルツハイマー病は 2 つの異なる段階で進行することを理解し、各段階で影響を受ける細胞の種類を特定することで、標的を絞った治療戦略を開発する新たな機会が得られます。たとえば、炎症を軽減し、初期の抑制性ニューロンを保護することを目的とした治療は、病気のさらなる進行を遅らせたり、予防したりする可能性があります。

この発見は、アルツハイマー病がどのように脳にダメージを与えるかについての私たちの理解を根本的に変え、この神経変性疾患の新しい治療法の開発に貢献します。 注目した 国立老化研究所（NIH）所長のリチャード・ホーズ氏はこの研究には関与していない。

新しい研究で得られたデータが他の大規模な研究で確認されたことが重要であり、それによって新しい科学的研究の信頼性と重要性が強化されます。したがって、技術が進歩するにつれて、最も理解が難しい神経変性疾患の 1 つを研究する能力が高まります。

アルツハイマー病は、重度の認知症です。画像: dementech.com

ゲノム配列決定と空間トランスクリプトミクスの最新の方法により、科学者は脳の変化を細胞レベルでマッピングし、これまで知られていなかった病気の段階を特定し、介入や治療の新たな潜在的な「ターゲット」を特定することができます。

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次は何でしょうか？

新しい研究の発見は、アルツハイマー病の理解において重要な前進であり、マルチモーダルマップの作成により、科学者はこの病気がミクロレベルで脳にどのような影響を与えるかのより完全な全体像を確認できるようになります。特に新しい治療法の開発など、やるべきことはまだたくさんありますが、このような研究は、この複雑な病気の謎の解明に近づき、新たな介入の道を切り開きます。

科学者たちは病気の初期段階にどのような細胞の種類やプロセスが関与しているのかをより明確に理解できるようになったので、次のステップは、生きている患者のこうした変化を検出する診断ツールを開発することになるでしょう。このようなアプローチには、初期の炎症や抑制性ニューロンの喪失を検出できるバイオマーカーやイメージング技術の開発が含まれる可能性があり、抑制性ニューロンの機能を維持することを目的とした治療戦略も有望である可能性がある。

認知症を克服するのは簡単なことではありません。画像: アルツハイマー病

アルツハイマー病は最も深刻な医学的問題の 1 つです。この病気は 1907 年にドイツの精神科医アロイス・アルツハイマーによって初めて報告され、治療法はありませんが、科学者たちは遅かれ早かれこの病気を克服できると期待しています。もちろん、この病気との闘いを成功させるには、科学と医学のさまざまな分野の研究者の共同の努力が必要です。新しいマルチモーダル マップなどの公開リソースを拡大することで、知識の共有が促進され、この分野の進歩が加速しています。

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科学者や医師の道のりは長いですが、新たな研究の結果により、アルツハイマー病が治療可能、さらには予防可能な状態になる日が近づいています。それが細胞レベルでどのように発達するかを理解することは、新たな可能性への扉を開き、健康的な老化についての楽観的な見方を引き起こします。