アルツハイマー病の研究は、ケトン体がミスフォールドタンパク質の除去に役立つことを示しています

ケトン体は絶食中に燃料を提供するために体内で生成され、エネルギー生成を超えて細胞プロセスや老化メカニズムの調節に役割があると考えられています。バック研究所の科学者による研究（線虫の実験を含む） カエノラブディティス・エレガンスらは、そしてマウスモデルにおいて、ケトン体および関連代謝産物によるミスフォールドタンパク質の制御のための直接的な分子機構を示唆するものを提供している。研究者らによると、この結果は、β-ヒドロキシ酪酸（βHB）を含むケトン体が、老化やアルツハイマー病（AD）の脳機能に影響を与える強力なシグナル伝達代謝物であると考えられる可能性があることを示しているという。この研究結果はまた、老化およびアルツハイマー病の治療法開発における代謝関連のメカニズムの標的となる可能性があることも示しています。

での活動を報告する 細胞ケミカルバイオロジー (「β-ヒドロキシ酪酸は、高齢者およびアルツハイマー病の脳におけるタンパク質恒常性の代謝調節因子です」）、主著者のジョン・ニューマン医学博士、バック研究所助教授、および同僚は次のように述べています。ケトン体生物学の新しい機構的要素の証拠です。」

ケトン体は、アセトン、アセト酢酸、(R)-β-ヒドロキシ酪酸(R-βHB)などを含む脂質由来の小分子代謝産物の一種であると著者らは指摘した。 「アセト酢酸とR-βHB生成の主な機能は、絶食、飢餓、高強度の運動、ケトジェニックダイエットなど、利用可能なグルコースが減少している期間に肝外組織に細胞エネルギーを供給することです。」

これまでの研究では、食事、運動、サプリメントを通じてケトン体を高めると、げっ歯類と人間の両方で脳の健康と認知に良い影響を与える可能性があることが示されています。 「加齢とアルツハイマー病におけるケトジェニック療法については、明確な前臨床文献の裏付けと初期の臨床データがあります。 …ケトジェニックダイエットと外因性ケトン体は、アルツハイマー病のいくつかのマウスモデルにおいて認知行動と運動行動を改善することが示されている」と著者らは述べている。 「ケトン生成化合物に関する初期の人体研究により、軽度から中等度のアルツハイマー病患者の認知スコアが改善されました。」

研究者の新たに報告された研究は、ケトン体と同様の代謝産物が脳内のプロテオームとタンパク質の品質管理に重大な影響を与えることを実証しました。細胞内、アルツハイマー病と老化のマウスモデル、およびモデル生物内での研究 C.エレガンス、 この発見は、ケトン体β-ヒドロキシ酪酸（βHB）がミスフォールドタンパク質と直接相互作用し、その溶解性と構造を変化させ、オートファジーのプロセスを通じて脳から除去できることを示した。

研究者らは、試験管内でタンパク質の溶解度や構造の変化を調べることに加えて、モデル生物におけるケトン体の影響も研究した。ケトン体によって引き起こされる溶解度の変化が病理学的凝集モデルの改善に役立つかどうかを評価するために、研究者らは、アミロイド斑を引き起こすヒトに相当するアミロイドベータを発現するように遺伝子改変された線虫にケトン体を与えた。 「アミロイドベータは筋肉に影響を及ぼし、線虫を麻痺させます」と博士課程の候補者であり、この研究の筆頭著者であるシダールス・マダヴァン氏は述べた。 「ケトン体で治療すると、動物は泳ぐ能力を回復しました。動物全体にこのような劇的な影響があるのを見るのは本当に興奮しました。」

研究チームがマウスにケトンエステルを与えたところ、ケトンエステル処理により不溶性タンパク質が病理学的に凝集するのではなく、除去が起こることが判明した。さらに研究者らは、試験管での実験とマウス実験から、プロテオーム全体の詳細な溶解度マップを作成しました。

ニューマン教授は、ケトン体ベースの改善は脳へのエネルギーの増加または脳炎症の軽減によって引き起こされ、マウスモデルにおけるアミロイド斑の改善は間接的な副産物であると報告されているという既存の理論に注目した。 「これですべてではないことが分かりました」と彼は言う。 「ケトン体は、損傷したタンパク質やミスフォールドしたタンパク質と直接相互作用して不溶性にして、細胞から取り出してリサイクルできるようにします。」

ニューマン氏は、この研究はタンパク質の品質管理における代謝制御の新しい形態を浮き彫りにしていると述べた。 「これはケトン体だけの話ではありません」と彼は言う。 「私たちは同様の代謝産物を試験管でテストしましたが、それらの多くは同様の効果を示しました。場合によっては、β-ヒドロキシ酪酸よりも優れたパフォーマンスを発揮しました。代謝の変化により、分子が協力して脳機能を向上させるこの交響曲が生まれると想像するのは美しいことです。」

ニューマンは、エネルギー供給などの他のメカニズムも脳の健康にとって重要であることを認めながら、この発見を新しい生物学と呼んでいます。 「これは代謝全般、ケトン体、老化との新たな関係です」と彼は言う。 「細胞の代謝状態の変化をプロテオームの変化に直接結び付けることは、本当に興味深いことです。」

オートファジーなどのタンパク質増殖機構が栄養欠乏によって活性化されることが知られていることから、ATP産生に追加の基質を必要とする生物の細胞の健康を促進するために、進化の圧力がケトーシス中の病原性タンパク質の除去を促進することは驚くべきことではない、と著者らは指摘した。 「この状況では、ケトン体が損傷したタンパク質の管理者となり、生物が最高の分子フィットネスで活動できるように分子老廃物を取り除いてくれる」と研究者らは指摘した。

ニューマン氏は、ケトン体は実験的にも治療的にも操作が簡単であることを指摘し、「これは損傷したタンパク質の世界的な除去を支援する強力な手段となる可能性がある」と付け加えた。これを脳の老化や神経変性疾患にどのように応用できるかについては、まだ表面をなぞっているだけです。」

研究チームはさらに論文の中で、「βHB誘導性の不溶性が、おそらく細胞タンパク質分解経路とのβHB伝達を介して、生体内で高度に不溶化したタンパク質の除去につながることを示した」と結論づけた。この研究は、βHBがサイトゾルタンパク質溶解度の全体的な調節因子であることを特定し、老化とアルツハイマー病の治療法開発のための新しい代謝関連機構の標的を特定するものである。」

マダヴァン博士は現在、ケトン体と関連代謝産物が腸などの脳の外でも同様の効果があるかどうかを追求しており、次の重要なステップは、この新しいタンパク質の品質管理メカニズムを人体でテストして、最適な適用方法をガイドすることであると示唆している。治療的に。