アルツハイマー病の早期治療の新たなターゲットとなる可能性

この研究は本日（7月2日）ジャーナルに掲載された。 iサイエンス研究者らはこの研究に関連した特許を保有している。

「これまでのアルツハイマー病の治療戦略は、主に病気の末期に顕著な病理学的変化に焦点を当ててきました」と、ペンシルベニア州立大学エバリー科学大学の生化学および分子生物学教授で研究チームのリーダーであるスコット・セレック氏は述べた。「最近になって、 [U.S. Food and Drug Administration]承認された薬剤は、これらの変化の 1 つであるアミロイド蓄積を標的とすることで、病気の進行をわずかに遅らせる能力があることが示されています。最も初期の細胞障害に作用する薬剤は、病気の進行を止めたり、逆転させたりするための重要なツールとなる可能性があります。私たちは、アルツハイマー病だけでなく、パーキンソン病や筋萎縮性側索硬化症 (ALS) などの他の神経変性疾患に共通する最も初期の細胞変化を理解することに興味を持っています。」

アルツハイマー協会によると、65歳以上のアメリカ人およそ690万人がアルツハイマー病を患っていると推定されている。広範囲に影響を及ぼすにもかかわらず、この病気の生物学的原因やメカニズムについては合意が得られていない。ヘパラン硫酸修飾タンパク質と呼ばれる細胞シグナル伝達分子がアルツハイマー病の発症に関係していると考えられているが、その具体的な役割は不明であるとセレック氏は述べた。この研究では、研究チームはまず、アルツハイマー病の特徴を示すヒト細胞株とマウス脳細胞で一連の分析を行い、これらのタンパク質がいくつかの神経変性疾患で影響を受けることが知られている細胞プロセスを制御していることを示した。

ヘパラン硫酸修飾タンパク質は、動物細胞の表面と細胞間のマトリックスの両方に見られます。このクラスのタンパク質は、ヘパラン硫酸と呼ばれる多くの硫酸基を持つ糖ポリマーにちなんで名付けられています。ヘパラン硫酸鎖は特定のタンパク質に結合しており、この修飾により、これらのタンパク質は細胞の成長に影響し、細胞が環境と相互作用する方法に影響を与えるシグナル伝達複合体を組み立てることができます。これらのシグナル伝達経路は、細胞内の損傷した成分や機能不全の成分を除去する細胞修復プロセスであるオートファジーも制御します。

「いくつかの神経変性疾患の初期段階では、オートファジーが損なわれ、細胞の修復能力が低下します」とセレック氏は述べた。「この研究では、ヘパラン硫酸修飾タンパク質がオートファジー依存の細胞修復を抑制することを突き止めました。さらに、これらのタンパク質の糖修飾の構造と機能を損なうことで、オートファジーのレベルが上昇し、細胞が損傷を処理できるようになることを示しています。」

研究者らは、ヒトとマウスの細胞において、ヘパラン硫酸修飾タンパク質の機能低下により、神経変性疾患の初期段階で生じる他の病状も改善され、細胞内でのエネルギー生産を担うミトコンドリアの機能が向上し、細胞内の脂質、つまり脂肪化合物の蓄積が減少することを発見した。

研究者らは次に、プレセニリンタンパク質が欠損したショウジョウバエというアルツハイマー病の動物モデルでヘパラン硫酸修飾タンパク質の役割を評価した。プレセニリンの変異は人間で早期発症を引き起こし、ショウジョウバエでも同様である。欠陥のあるプレセニリンは細胞死と脳の変性を引き起こす。プレセニリンが欠損したショウジョウバエでは、ヘパラン硫酸鎖の機能低下によりニューロン死が抑制され、他の細胞欠陥も修正された。これらの結果は最近のヒト遺伝学研究に直接関連していると研究者らは述べている。

「プレセニリン遺伝子 PSEN1 に変異を持つ人は、40 代半ばでアルツハイマー病を発症します。しかし、APOE と呼ばれる特定のタンパク質のまれな遺伝子変化も受け継いでいる場合は、発症が数十年遅れることもあります」と Selleck 氏は述べ、APOE は脂質輸送に重要な役割を果たし、ヘパラン硫酸に結合すると説明しました。「最近話題になっている APOE のこの変化は、APOE のヘパラン硫酸への結合を大幅に減少させます。私たちの研究は、これらの発見に基づいてさらに発展させ、PSEN1 と APOE の両方が関与するアルツハイマー病の病理にヘパラン硫酸が直接関与していることを示唆しています。ヘパラン硫酸を作る酵素を標的にすることで、人間の神経変性を阻止する手段が得られる可能性があります。」

総合的に、これらの結果は、ヘパラン硫酸修飾の構造を破壊すると、アルツハイマー病のこれらのモデルにおける初期の細胞障害が阻止または逆転することを示しています。

「私たちは、神経細胞の喪失、ミトコンドリアの欠陥、神経系機能の尺度となる救助行動の欠陥から動物を救うことができました」とセレック氏は述べた。「これらの発見は、多くの神経変性疾患で起こる最も初期の異常を救助できる将来の治療の有望なターゲットを示唆しています。」

研究者らは、ヒト細胞のヘパラン硫酸鎖を作る能力をなくした場合に遺伝子発現がどのように変化するかについても調査した。研究者らは、APOE を含む、晩発性アルツハイマー病に関連することが知られている約 70 の遺伝子の 50% 以上の発現レベルが調整されていることを発見し、ヘパラン硫酸修飾タンパク質と、より一般的な晩発性アルツハイマー病との関連を示唆した。

「病気の進行の最も初期に起こる細胞の変化に焦点を当て、それを阻止または逆転させる治療法を開発することが極めて重要です」とセレック氏は述べた。「私たちは、オートファジーの減少、ミトコンドリアの欠陥、脂質の蓄積など、神経変性疾患によく見られる変化は、ヘパラン硫酸修飾を受けたタンパク質の一種を変えることで阻止できることを実証しました。これらの分子は、医薬品開発の有望なターゲットであると考えています。」

研究者らは、この経路を阻害して細胞修復システムを促進することが、オートファジーの欠陥が起こる他のさまざまな疾患にとって重要である可能性があると考えている。

「この経路を操作する応用は、人間のさまざまな病状に幅広く役立つ可能性がある」とセレック氏は述べた。

ペンシルベニア州立大学の研究チームには、生化学、微生物学、分子生物学プログラムの博士課程学生であるニコラス・シュルテイス氏、研究アシスタントのアリッサ・コネル氏、および学部生であるリチャード・ミューラー氏、アレクサンダー・カプラル氏、ロバート・ベッカー氏、シャリーニ・シャー氏、マッケンジー・オドネル氏、マシュー・ローズマン氏、リンジー・スワンソン氏、ソフィア・デグアラ氏も共著者として参加している。アリゾナ大学の研究者ウェイフア・ワン氏と薬理学准教授フェイ・イン氏、ジョージア大学の大学院生トリプティ・サイニ氏と生化学および分子生物学助教授ライアン・ワイス氏も貢献した。

この研究は、国立衛生研究所とペンシルベニア州立大学エバリー科学大学からの資金援助を受けて行われました。