アルツハイマー病における老化関連のゲノム原因を発見

科学者たちは、晩発性アルツハイマー病患者から採取した皮膚細胞を、ニューロンと呼ばれる脳細胞に変換した。晩発性アルツハイマー病は数十年かけて徐々に進行し、65歳以上になって初めて症状が現れ始める。研究室で採取したニューロンが、アミロイドベータの蓄積、タウタンパク質の沈着、神経細胞の死など、このタイプの認知症の特徴を正確に再現したのは初めてである。

研究者らはこれらの細胞を研究することで、高齢化に伴い活動が変化するレトロトランスポーザブルエレメントと呼ばれる細胞ゲノムの要素が、晩発性アルツハイマー病の発症に関係していることを特定した。この発見は、これらの要素を標的とした新たな治療戦略を示唆している。

この研究は8月2日にジャーナルに掲載された。 科学。

「散発性晩発性アルツハイマー病は、アルツハイマー病の最も一般的なタイプで、症例の 95% 以上を占めています」と、本論文の主任著者で発生生物学教授のアンドリュー・ユウ博士は述べています。「この病気は、加齢が重要な要因となるなど、さまざまなリスク要因から生じる複雑な病気であるため、研究室で研究するのは非常に困難でした。これまで、晩発性アルツハイマー病を研究するために、細胞における加齢の影響を捉える方法がありませんでした。」

これまで、アルツハイマー病の動物実験は、必然的に、若年層に遺伝性の早期発症型アルツハイマー病を引き起こすことが知られている稀な遺伝子変異を持つマウスに焦点が当てられてきた。この戦略はアルツハイマー病の病態解明には役立ったが、散発性で後期発症型の大多数の患者の病気の進行とは異なっている。研究室でアルツハイマー病をより忠実に再現するために、ユウ氏のチームは細胞再プログラミングと呼ばれる手法に着目した。

生きた患者から簡単に採取できるヒト皮膚細胞を直接ニューロンに変換するこの方法により、脳生検のリスクを負うことなく、また患者の年齢がニューロンに与える影響をそのままに、アルツハイマー病が脳に与える影響を研究することが可能になる。マイクロRNAと呼ばれる小さなRNA分子を使ったこの変換技術を開発したユ氏とその同僚らは、これまでハンチントン病の発症を理解することに注力してきた。ハンチントン病は、典型的には成人期に症状が現れる遺伝性の神経疾患である。

研究者らは、皮膚細胞を脳細胞に変換した後、新しいニューロンが薄いゲル層で成長したり、脳の3D環境を模倣した小さな塊（スフェロイドと呼ばれる）に自己集合したりできることを発見した。研究者らは、散発性、晩発性アルツハイマー病、遺伝性アルツハイマー病の患者と、同年齢の健康な個人から生成されたニューロンスフェロイドを比較した。

アルツハイマー病患者の球状体では、アミロイドベータの沈着とニューロン間のタウの絡まりが急速に進行した。炎症に関連する遺伝子の活性化も現れ、その後ニューロンが死に始め、患者の脳スキャンで見られるものと似通ったものとなった。研究で高齢で健康なドナーから採取した球状体では、いくらかのアミロイド沈着が見られたが、患者のものよりはるかに少なかった。高齢で健康な球状体における小さなアミロイド沈着は、この技術が加齢の影響を捉えている証拠であり、アミロイドベータとタウの蓄積が加齢と相関していることを示唆している。さらに、アルツハイマー病のプロセスによって蓄積がはるかに悪化することが実証されている。

研究者らは、筆頭著者でユウ研究室のスタッフ科学者であるチャオ・サン博士を含む、晩発性アルツハイマー病患者の球状組織を、ニューロンが毒性のあるアミロイドβの蓄積を開始する前の病気の初期段階でアミロイドβプラークの形成を阻害する薬剤で治療すると、アミロイドβの沈着が大幅に減少することを発見した。しかし、ある程度の蓄積がすでにあった後の後の時点で治療しても、その後のアミロイドβ沈着は効果がないか、わずかに減少しただけだった。このようなデータは、病気を早期に特定して治療することの重要性を強調している。

さらにこの研究では、レトロトランスポーザブルエレメント（ゲノム内のさまざまな場所にジャンプする DNA の小片）が晩発性アルツハイマー病の発症に関与していることがわかった。レトロトランスポーザブルエレメントの活動を弱めることができる抗レトロウイルス薬であるラミブジン（別名 3TC）でこのような「ジャンピング遺伝子」を阻害したところ、プラスの効果があった。晩発性アルツハイマー病患者の球状体では、プラセボを投与した同じ球状体と比較して、アミロイド ベータとタウの絡み合いが減少し、神経細胞死も少なかった。ラミブジン治療は、早発性遺伝性アルツハイマー病患者の球状体には有益な効果をもたらさなかった。これは、加齢に関連する散発性晩発性アルツハイマー病の発症には、遺伝性常染色体優性アルツハイマー病とは異なる分子的特徴があるという証拠である。

「これらの患者において、私たちの新しいモデルシステムは、病気の進行に関連するレトロトランスポーザブルエレメントの役割を特定しました」とユウ氏は述べた。「これらのエレメントを抑制する薬物治療で損傷を軽減できることがわかってうれしく思います。私たちは、晩発性アルツハイマー病に対する新しい個別治療介入に向けて取り組む中で、このモデルシステムを使用することを楽しみにしています。」

研究者らは、ニューロンやグリア細胞など複数の種類の脳細胞を含む球状体を用いた今後の研究を計画している。

Sun Z、Kwon J、Ren Y、Chen S、Walker CK、Lu X、Cates K、Karahan H、Sviben S、Fitzpatrick JA、Valdez C、Houlden H、Karch CM、Bateman RJ、Sato C、Mennerick SJ、Diamond MI、Kim J、Tanzi RE、Holtzman DM、Yoo AS。直接的なニューロン再プログラミングによる後期発症型アルツハイマー病の神経病理のモデル化。 科学2024年8月2日。

この研究に関連する米国特許の出願は、ワシントン大学によって「ヒトのニューロンにおけるアルツハイマー病をモデル化する3次元直接神経再プログラミング」というタイトルで出願番号020529/US-NPで提出されています。

この研究は、ファレル・ファミリー・アルツハイマー病基金、アルツハイマー病治療基金、センテン基金、マリンクロット奨学生賞、ワシントン大学神経ゲノム情報センター（NGI）パイロット賞、ワシントン大学およびセントルイス小児病院の小児発見研究所（助成金番号CDI-CORE-2015-505およびCDI-CORE-2019-813）、バーンズ・ジューイッシュ病院財団（助成金番号3770および4642）、国立衛生研究所（NIH）（助成金番号RF1AG056296、R01NS107488、R01AG0789640およびAG066444）の支援を受けて実施されました。