アルツハイマー病におけるニューロン死の新たな原因が発見される

ノースウェスタン医学の新しい研究は、RNA干渉がアルツハイマー病において重要な役割を果たしている可能性があることを示している。 科学者らは、アルツハイマー病や老化した脳における脳細胞死とDNA損傷に寄与する有毒なRNAの短い鎖を初めて特定した。 科学者らは、老化により保護RNAの短い鎖が減少し、それがアルツハイマー病の発症を可能にする可能性があると報告している。

この研究では、優れた記憶能力を持つ高齢者（スーパーエイジャーとして知られる）は、脳細胞内に保護用の短いRNA鎖を大量に持っていることも判明した。 スーパーエイジャーとは、80 歳以上で 20 ～ 30 歳若い人の記憶能力を持つ人です。

「RNAの活動とアルツハイマー病を結びつけた人は誰もいない」と、対応研究著者であり、ノースウェスタン大学フェインバーグ医学部の癌代謝学のトム・D・スパイ教授であるマーカス・ピーター氏は述べた。 「老化した脳細胞では、有毒なsRNAと保護的なsRNAの間のバランスが有毒なsRNAの方にシフトしていることがわかりました。」

この論文は1月18日に出版されます。 ネイチャーコミュニケーションズ。

アルツハイマー病を超えた関連性

北西部の発見はアルツハイマー病以外にも関連性があるかもしれない。 「私たちのデータは、ほとんどすべての神経変性疾患において、罹患者が何十年も症状のない生活を送り、その後年齢とともに細胞の保護が失われ、徐々に病気が発症し始める理由について新たな説明を提供するものです」とピーター氏は述べた。

新しい治療の道

この研究結果は、アルツハイマー病やその他の神経変性疾患の可能性を治療するための新しい方法も示しています。

アルツハイマー病は、アミロイド ベータ斑、タウ神経原線維変化、瘢痕化、最終的な脳細胞死の進行性の発生を特徴としています。

「アルツハイマー病の創薬への圧倒的な投資は、脳内のアミロイド斑負荷の減少（アルツハイマー病診断の特徴であり、努力の70～80％を占める）の2つのメカニズムに焦点を当ててきた。もう1つは、タウのリン酸化やもつれの防止である」とピーター氏は述べた。言った。 「しかし、アミロイド斑を減らすことを目的とした治療法は、まだ忍容性の高い効果的な治療法をもたらしていません。

「私たちのデータは、脳内の保護用の短いRNAの量を安定化または増加させることが、アルツハイマー病や神経変性全般を停止または遅延させるまったく新しいアプローチになる可能性があるという考えを裏付けています。」

ピーター氏は、そのような薬は存在するが、動物モデルで試験し、改良する必要があると述べた。

ピーターの研究の次のステップは、さまざまな動物および細胞モデル（およびアルツハイマー病患者の脳）で、この病気で見られる細胞死に対する有毒なsRNAの正確な寄与を決定し、そのレベルを選択的に上昇させるより良い化合物をスクリーニングすることである。保護的なsRNAを遮断したり、有毒なsRNAの作用をブロックしたりできます。

有毒で保護的な短い RNA とは何ですか?

私たちのすべての遺伝子情報は、すべての細胞の核に DNA の形で保存されています。 この遺伝子情報を生命の構成要素に変えるには、DNA を RNA に変換し、細胞機械がタンパク質を生成するために使用する必要があります。 RNA はほとんどの生物学的機能に不可欠です。

これらの長いコーディング RNA に加えて、タンパク質をコードしない短い RNA (sRNA) が多数存在します。 それらは細胞内で他の重要な機能を持っています。 このような sRNA の 1 つのクラスは、長い RNA がコードするタンパク質のサイレンシングをもたらす RNA 干渉と呼ばれるプロセスを通じて、長いコードする RNA を抑制します。

Peterらは今回、これらのsRNAの一部に存在する非常に短い配列を特定した。この配列が存在すると、細胞の生存に必要なタンパク質の産生を阻害して細胞を死滅させることができる。 彼らのデータは、これらの有毒な sRNA がアルツハイマー病の発症に寄与するニューロンの死に関与していることを示唆しています。

毒性 sRNA は通常、保護 sRNA によって抑制されます。 sRNA の 1 つのタイプはマイクロ RNA と呼ばれます。 マイクロ RNA は細胞内で複数の重要な制御役割を果たしますが、保護 sRNA の主要な種でもあります。 これらは、RNA 干渉を実行する細胞機構に有毒な sRNA が侵入するのを防ぐガードに相当します。 しかし、ガードの数は加齢とともに減少するため、有毒なsRNAが細胞を損傷する可能性があります。

主な調査結果

· 老化した脳では保護 sRNA の量が減少します。

· 逆保護 miRNA を追加すると、アミロイド ベータ フラグメント (アルツハイマー病の引き金となる) によって誘発される細胞死から、保護性の低い sRNA を生成するように設計された脳細胞が部分的に保護されます。

· 保護マイクロRNAの量を増加させるタンパク質の活性を高めると、アミロイドベータ断片によって誘発される脳細胞の細胞死が部分的に抑制され、DNA損傷が完全にブロックされます（アルツハイマー病患者にも見られます）。

研究の仕組み:

科学者らは、アルツハイマー病マウスモデルの脳、若年マウスと高齢マウスの脳、正常個体（若年者と高齢者の両方）からの多能性幹細胞由来の誘導ニューロンと、アルツハイマー病患者からの、80歳以上の高齢者グループの脳を分析した。 50～60歳の個人に相当する記憶容量と、アルツハイマー病の引き金となるアミロイドβ断片で処理された複数のヒト脳由来ニューロン様細胞株。

この研究のノースウェスタン共著者には、筆頭著者のビドゥル・パウデル、シヨン・チョン、アシュリー・ハルク・カンガス、エリザベス・T・バートム、クリスティーナ・フレドリクセン、アミラ・アファネ、ジョン・A・ケスラー、ジョセフ・R・マズーリ、アンドレア・E・マーマン、エミリーが含まれる。ロガルスキー（元ノースウェスタン）、チャンギズ・ゲウラ、アドリアナ・フェレイラ、キャサリン・R・サドレイア、ロバート・ヴァッサー。

この研究は、国立衛生研究所の助成金 R35CA197450、R35CA231620、R01NS090993、R01AG030142、R01AG045571、R56AG045571、R01AG067781、U19AG073153、P30AG072977、P30AG13854 および R01 によって支援されました。 NS124783およびL40CA231423。