アミロイドβ（Aβ）凝集体はタンパク質のもつれであり、アルツハイマー病などの神経変性疾患に最もよく関連しています。しかし、常に注目を浴びているにもかかわらず、研究者はAβがどのように集まり、分解するかを十分に理解できていません。
「人間の脳を含むさまざまな環境でAベータがどのように動作するかは、わかりにくい」と、セントルイスのワシントン大学で電気システムと工学の学位を取得し、現在は医学部で医学博士号/博士号取得を目指すブライアン・サン氏は語る。
「成長と衰退についての理解が十分には理解されていない」と彼は付け加えた。
ワシントン大学マッケルヴィー工学部、プレストン・M・グリーン電気システム工学科（ESE）のマシュー・リュー准教授の研究室の同僚とサン氏が最近発表した研究により、状況は変わりつつある。
この種の研究としては初めての試みとして、サン氏と同僚らは、タンパク質凝集体の基盤となるアミロイド線維βシート集合体の変化を計測することに成功した。これまでの高解像度顕微鏡研究では、静止画像しか得られなかった。
「私たちは、全体的な形状の変化だけでなく、私たちが見ている変化の原因となっている可能性のあるAベータの基礎構造のダイナミクスを具体的に調べたかったのです」とサン氏は語った。
リュー氏はレゴを例えとして挙げ、現在の画像技術ではレゴの建物全体は見えるものの、個々のブロックがどのように配置されているかは見えないと指摘する。
「個々のタンパク質は、常に環境に応じて変化しています」とリュー氏は言う。「あるレゴブロックが他のブロックの形を変えるのと同じです。タンパク質の構造の変化と集合体の集合が一緒になって、神経変性疾患の複雑さにつながります。」
リュー研究室は、これまでは見えなかった生物システムのナノ構造の配向やその他の微細な詳細を見ることができる新しいタイプの画像化技術を開発した。彼らの技術、単一分子配向局在顕微鏡法（SMOLM）は、化学プローブからの光の閃光を使用して、Aベータペプチドの一種であるAβ42の下にあるペプチドシートを視覚化する。
SMOLM を使用すると、基礎となるベータシートの個々の方向を調べて、その組織間の関係と、それがアミロイドタンパク質の全体構造にどのように関係するかを確認することができます。
改造の複数の方法
Aβ42 は絶えず変化しており、第一歩は、タンパク質の挙動を予測するための狂気への方法、つまりモデルや行動パターンを見つけることです。
ルー研究室では、こうした測定が可能になったため、直感的な観察を行い、アミロイドβの構造に隠された驚くべき事実を発見しました。
予想通り、安定した Aβ42 構造は、安定した基礎ベータシートを保持する傾向があり、成長する構造は、成長が続くにつれて、基礎ベータシートがより明確になり、硬くなる。崩壊する構造は、ますます無秩序になり、硬さが低下するベータシートを示す。しかし、研究者らは、Aβ42 を再生する方法が複数あることも発見した。
「Aβ42構造が安定した状態を保つ、あるいは成長して崩壊する方法は複数ある」とサン氏は言う。
研究者らは、Aβ42 が予想に反して成長したり崩壊したりすることも発見した。たとえば、Aβ42 は基礎構造を維持する形で成長したり崩壊したりすることができる。ペプチドが積み重なって成長することもあるが、基礎となるベータシートの方向は変わらない。他のケースでは、Aβ42 は「安定崩壊」を起こし、その逆のことが起こり、ペプチドはなくなるがベータシートの構造は残る。最後に、Aβ42 のベータシートは、全体の形状にすぐに変化を伴わずに、再編成され、方向が変わることがある。こうしたナノ構造の再編成は、将来の大規模なリモデリングにつながる可能性がある。
「SMOLMはAβ42の形状だけでなくその基礎となる組織を追跡できるため、回折限界のある非配向画像化モダリティでは見えないさまざまな種類のリモデリングのサブタイプを観察できる」とサン氏は述べた。
すべてが少し漠然としているように聞こえるかもしれませんが、これは常に変化するナノスケールの構造を観察する最初の試みであることを忘れないでください。比較できる以前の研究はありませんでした。だからこそ、サンがCOVID-19のロックダウン制限とワシントン大学での学部課程の負担を両立させながらこの研究を作成したことは、さらに注目に値します。彼は3年間でそれを修了しました。これは、彼と他の人たちがアミロイドの構造を本当に把握し始めるための道を開くものです。
彼はおそらく、MD/PhD 研修の大学院段階でこれらの疑問をさらに追求することになるでしょう。その段階では、治療が難しい病気の隠れたメカニズムを明らかにできるナノスケールの画像システムとセンサーを設計する予定です。
サン氏は、この研究と学術的軌跡を可能にした厳格な訓練を提供してくれたワシントン大学 ESE 学部とルー研究室、そして卒業後の継続的な研究を支援してくれたワシントン大学 MSTP に感謝しています。「この旅路を経験できて本当によかったです」と彼は言いました。
この出版物で報告された研究は、助成番号 R35GM124858 の下、国立衛生研究所の国立一般医学研究所によって支援されました。
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#アミロイド構造に光を当てる
2024-07-19 23:44:12