病理学教授の Lee J. Martin が、低酸素性虚血性脳症 (HIE) の有病率と治療上の課題、および罹患した乳児の転帰を改善するための TDP43 などの新しい治療標的を特定することを目的とした研究について語ります。
低酸素性虚血性脳症 (HIE) は、酸素と血液供給の減少によって引き起こされる脳損傷です。それは正期産児の神経発達疾患の主な原因です。乳児の場合、HIE は胎盤不全、仮死、心停止によって発生する可能性があります。 2019年の新生児脳症の発生率は、高所得国では人口10万人あたり6.5件、南アジアでは人口10万人あたり約20件、サハラ以南のアフリカでは人口10万人あたり約54件でした。
HIE における治療上の課題
HIE 正期産児は、大脳基底核、視床、大脳皮質などの脳構造に両側性 (両側) の損傷を引き起こす可能性があります。 HIE 乳児は難治性発作を発症する可能性もあり、このような乳児では死亡率が上昇し、長期にわたる重度の障害やてんかんのリスクが高くなります。西洋諸国では、中等度から重度の HIE を患う正期産新生児は低体温療法 (HT) で治療されます。 HT では、新生児集中治療室にいる赤ちゃんは約 72 時間冷却されて体温が通常より 4°C 低くなり、その後通常の環境温度に戻されます。しかし、HTは機能する場合もあれば機能しない場合もあり、乳児は数年後もさまざまな重大な認知障害を抱え、脳性麻痺や持続性てんかんを発症する可能性があります。
介在ニューロンの役割
発作は、興奮が強すぎたり、抑制が弱すぎたりすることで発生する可能性がありますが、その組み合わせが考えられます。脳内の興奮と抑制のバランスは、介在ニューロン (IN) と呼ばれる細胞によって調節されています。動物と人間の脳では、約 25 の異なる IN サブタイプが同定されています。なかには、シャンデリアセル、ブーケセル、バスケットセル、カハール・レツィウスセル、マルティノッティセルなどの豪華な形状（図1A、B）や名前が付いているものもあります。これらの細胞の多くは抑制性神経伝達物質であるγ-アミノ酪酸（GABA）を使用しており、これはニューロンの表面にある抑制性受容体を活性化することによって興奮性活動を弱めるように機能します。
一部の IN には、カルシウム結合タンパク質 (CBP) と呼ばれるタンパク質の存在によって与えられる強力なシグネチャがあります。これらの CBP のうち 2 つは、パルブアルブミン (PV) とカルレチニン (CR) と名付けられています (図 1A、B)。 PV および CR に対する特異性の高い抗体を使用する技術を脳の薄切片に適用して、PV および CR を作成する IN を特定することができます (図 1A、B)。それらは大脳皮質において異なる局在パターンを持っています（図1A、B）。
図 2. 凝集と呼ばれる新しい機構による新生児 HIE における IN 死亡。
HIEにおけるIN変性に関する研究
我々は、HIE における IN 変性は、DNA と RNA の完全性を維持する他の重要なタンパク質の隔離を含む異常な特性を獲得し、それによって単細胞死と切除を引き起こす、その特徴的な CBP に関連していると仮説を立てました (図 2)。特に興味深いのは、TAR-DNA 結合タンパク質 43 (TDP43) でした。 TDP43 は通常、細胞核内で RNA プロセシング、潜在的なエクソン抑制、および DNA 修復のために機能します。 TDP43 の細胞不活化は致死的であることが知られています。 TDP43 は、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症における疾患の原因となる役割ですでに有名です。私たちの研究室では、新生ブタの発作、IN、TDP43 を研究しました。これは、この動物がげっ歯類モデルと比較してヒト新皮質をよりよく表しており、HIE の子豚モデルがその神経病理学 (Martin et al., 1997; Primiani et al., 2023; Martin et al., 2025) およびそれに関連する発作活動 (Park et al., 2025) について広範に特徴付けられているためです。 2026年）。
結論
IN の脆弱性は、タンパク質間の相互作用を介して、TDP43 などの重要なタンパク質を異常に捕捉する、その固有のカルシウム結合タンパク質によって引き起こされると考えられています。その機能喪失は、RNAプロセシングの欠陥、潜在的なエクソン抑制、DNA修復、および新生児HIEにおけるIN細胞死、発作、大脳皮質損傷を引き起こすDNA損傷の蓄積を引き起こす可能性があります(図2)。
参考文献
- マーティン、LJ;ブラムブリンク、A.ケーラー、RC;トレイストマン、RJ 新生児の脳の一次感覚系と前脳運動系は、低酸素虚血によって優先的に損傷を受けます。 J.コンプ。ニューロール。 1997、377(2): 262-285。
- マーティン、LJ;リー、JK;ニージヴィツキ、MV;アムレイン・アルミラ、A.ジャブダン、C.チェン、MW。オルバーディング、V. SM、ブラウン。パーク、Ｄ．ヨハナン、S.他。低体温は新生児低酸素性虚血性脳症の神経変性表現型を変化させるが、関連する子豚モデルでは変化させない：有毒な配座異性体および本質的に障害のあるプリオン様タンパク質の蓄積との関連性の可能性。細胞。 2025,14(8):586。土井： https://doi.org/10.3390/cells14080586。
- コネチカット州プリミアーニ。リー、JK;オブライエン、CE;チェン、MW。ペリン、J.クリコヴィッツ、E.サントス、P.アダムス、S.レスター、B.リベラ・ディアス、N.オルバーディング V.他。新皮質における低体温保護は地形的かつ層状であり、発作を軽減することがなく、新生児の低酸素虚血雄子豚のRNAスプライシングタンパク質Rbfox3/NeuNが枯渇したニューロンを部分的に救出する。細胞。 2023 10 15;12(20):2454。土井： https://doi.org/10.3390/cells12202454。
- パーク、Ｄ．オブライエン、C.リー、JK; Martin、LJ 顕著な星状膠細胞の GLAST 病理は新生児および子豚の低酸素性虚血性脳症で発生します: 層状神経病理、発作、および治療的低体温の間の関係のモデル化。フロント。細胞。神経科学。 2026 年が報道されています。
- マーティン LJ、アイコード、RN、オブライエン CE、ヨハナン S、フェルナンデス D、ガリード A、アマウリ N、パーク D、ベンドロス J、リー JK。 TDP43 および XRCC1 のカルレチニンおよびパルブアルブミン捕捉は、新生児低酸素性虚血性脳症における新皮質介在ニューロン死を指示します。出版用に提出されました。
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#てんかんを引き起こす可能性のある乳児の脳損傷の原因となる介在ニューロン
2026-03-03 11:11:00