この方法は神経変性疾患の重要なプロセスを中断する可能性がある

研究者らは、神経変性疾患の根底にあるタウタンパク質のミスフォールディングを阻止する可能性のある方法を発見した。

以下を含む一連の神経変性疾患 前頭側頭型認知症 (FTD)、進行性核上性麻痺 (PSP)、および大脳皮質基底核変性症 (CBD) は、脳内の異常なミスフォールドタウタンパク質の蓄積が原因です。

研究者チームは、長い形態の変異タウに沿った「粘着性」部位を標的とし、神経原線維変化のミスフォールディングと拡散を防ぐことで、このプロセスを中断する潜在的な方法を発見した。

「これは生物学と化学の真のコラボレーションです」とカリフォルニア大学サンタバーバラ校の神経科学者ケネス・S・コシック氏は述べ、化学教授のソンギ・ハン氏、ジョアン・エマ・シア氏、化学工学教授のスコット・シェル氏とともに研究結果を発表している。 米国科学アカデミーの議事録。

この研究は、病理学的タウがどのように広がるかについて分子レベルの洞察を示しており、研究者らによると、この理解は「タウを分解したり、タウの増殖を防止したりできる可能性のある治療介入」につながる可能性があるという。 集計」という長い形のタウが蓄積します。

タウは脳の必須構造タンパク質であり、細胞に形状と安定性を与え、必要な栄養素の輸送を可能にします。 ただし、変異して誤って折りたたまれると、粘着性が高くなってしまう可能性があります。 もつれた。 さらに、このフォールディングのエラーは、正常なタウタンパク質に誤ったフォールディングと収集を指示する誤った指示のテンプレートとなり、その状態が脳の広い領域に広がり、脳の機能に支障をきたす可能性があります。 これらの神経原線維変化が脳内で発生する特定の場所は、神経変性疾患によって異なります。

二つあります 特定の形式 タウの異常は、タウオパシーと呼ばれるこのカテゴリーの神経変性疾患の出発点として機能し、アルツハイマー病が最もよく知られています。 タウは、短い「3 回繰り返し」バージョンと長い「4 回繰り返し」バージョンの両方で生成されます。 後者がこの研究の焦点です。 アルツハイマー病よりもはるかに一般的ではないFTD、PSP、CBDなどのタウオパチーはもっぱら4R型のタウオパチーですが、神経変性疾患は3R型、またはアルツハイマー病の場合のように両方の組み合わせに関連することもあります。 この研究での発見は、4R タウが蓄積する疾患に関するものです。

研究チームは、透過型電子顕微鏡や分子動力学シミュレーションなどの高度な技術と細胞培養を含むインビトロ実験を融合することで、病的な4Rタウがミスフォールドを起こし、他のタウタンパク質を鋳型にし、凝集し始める条件を把握することができた。

「これらの病気のそれぞれにおいて、タウは独特の方法で折り畳まれます」とコシック氏は説明する。 「その一部が 4R タウでのみヘアピン構造に折り畳まれます。」 同氏によると、ヘアピン内にはPHF6と呼ばれる粘着性のセグメントがあり、他のタウタンパク質と結合して積み重ねて大きな凝集体を形成することができる。

しかし、タウを誘導することができたらどうでしょうか 集計 細胞培養でこの粘着部位を妨害するためにシステムを使用しますか?

「タウの増殖のための条件を作り出すことは、タウの凝集を妨げる可能性のある化合物を発見するためのハイスループットシステムとして機能します」とコシック氏は言う。 彼らは、例えば、粘着領域に隣接するタンパク質に沿った単一のアミノ酸置換が、ペプチドの脆弱な部分へのアクセスを弱め、タウの凝集を防ぐのに十分であることを発見した。

研究者らは他の研究で、ラクダ科動物（ラクダ、ラマ、その他のラクダ科のメンバー）の血液から合成されたナノボディ（抗体の断片）がPHF6領域に結合し、タウの凝集を阻害できることも発見した。 どのような治療法であっても、4R タウのヘアピン セグメントを含む領域が、標的となる明らかな活性ゾーンです。

研究者らがタウオパシーの特徴である神経原線維変化の形成を阻害する標的治療薬を開発し承認するまでには、まだ長い道のりがある。 しかし、この論文の発見は、変異タウの蓄積に向けた重要なステップを阻止するための刺激的な潜在的な経路を明らかにしました。

「私たちはこの技術を動物モデルでテストし続けたいと考えています」とコシック氏は述べ、ポスドク研究者で筆頭著者のアンドリュー・ロンギニ氏のアイデアと報告された実験への「多大な貢献」を称賛した。 化学の面では、大学院生研究者のオースティン・デボーズ氏とサミュエル・ロボ氏による、タンパク質相互作用の設計や計算上の重労働の作業もこのプロジェクトには不可欠であった、と彼は言う。

「これは非常に学際的で、驚くべきことです」とコシック氏は言います。 「このプロジェクトからとても多くのことを学びました。」 いくつかの形態の神経変性疾患に関する研究を進めることに加えて、これらの発見は、3R ピック病やより複雑なアルツハイマー病の治療法への潜在的な手がかりへの出発点として機能する可能性があります。 コシク氏は楽観的だ。

「我々の発見をより複雑な形状に適用してみます」と彼は言います。 「そこに着きます。」

このプロジェクトの研究はケック財団によって支援されました。

ソース： カリフォルニア大学サンタバーバラ校