UCSFの研究者は、SARS-COV-2複製に不可欠なウイルス酵素であるMPROを強力にブロックする新薬候補を設計しました。これらの薬物候補の1つであるAVI-4516は、MPRO（灰色の構造を囲む）の活性部位に結合している（中央）が示されており、MPROが機能を防ぎます。クレジット：Verba Lab
UCサンフランシスコとグラッドストーン研究所のチームは、Covid-19および潜在的に将来のパンデミックを引き起こす可能性のある他のコロナウイルスを引き起こすウイルスに対して大きな期待を示す新薬候補者を開発しました。
前臨床試験では、化合物はSARS-COV-2および中東呼吸器症候群（MERS）ウイルスに対してPaxlovidよりも優れており、世界中で定期的に致命的な発生を引き起こしました。
「3年で、製薬会社が最初から最後まで、まったく新しい病原体に対して薬物候補を育成するのと同じくらい速く動いた」と、医薬品化学の教授であり、論文の共同著者であるCharles Craik博士は述べた。 科学の進歩。
「これらの化合物はコロナウイルス全般を阻害する可能性があり、次のパンデミックに対して有利なスタートを切ることができます」とクレイクは言いました。 「フィニッシュラインを越えて臨床試験に参加させる必要があります。」
この作業は、国立アレルギー感染症研究所（NIAID）からの助成金によって資金提供され、次のコロナウイルスの流行に備えて、製薬会社が大部分が放棄した作品です。しかし、UCSFへの助成金はその後、国立衛生研究所（NIH）によって終了し、グループの抗ウイルス薬候補者は不確実な未来に直面しています。
この発見は、Niaidが2022年に国のパンデミックの準備を強化するために作成した9つのセンターの1つである、パンデミック懸念の病原体のためのUCSFの抗ウイルス創薬センター（AVIDD）センターから生まれました。
仮想から現実世界の薬物候補へ
UCSF定量的生物科学研究所（QBI）コロナウイルス研究グループ（QCRG）は、2020年にQBIのディレクター、ネヴァンクローガン博士によって設立されました。世界中の40を超える機関から800人の科学者を集めました。
このグループから、彼はUCSF、グラッドストーン研究所の43の研究室から数百人の科学者を集めました。これは、マサチューセッツ大学、マサチューセッツ州立大学（MIT）、トロント大学、ロンドン大学ロンドン大学のパサイル大学など、マサチューセッツ工科大学（MIT）のイカーン医学部を含む幅広い国内および国際機関を組み合わせました。
「Covidは、すべてのリソースとノウハウを新しい治療法と将来のパンデミックの準備に適用するための私たちの目覚めの呼びかけでした」と、UCSF Cellular and Molecular Pharmacologyの教授であり、紙の共著者であり、感染症の生物学の主要な専門家であるKroganは述べています。
新しいSARS-COV-2の薬物候補につながったプロジェクトのために、HIVに対する薬物の設計を経験したCraikは、Brian Shoichet、Ph.D。のUCSFラボと提携しました。 Adam Renslo、Ph.D。; Kliment Verba、Ph.D。;クロガン、メラニー・オット、MD、博士（グラッドストーン研究所）。
このグループは、大手プロテアーゼ（MPRO）に焦点を当てました。これは、タンパク質を分子ハサミのような小さな断片に分割する酵素の一種です。 SARS-COV-2はMPROを使用してウイルスタンパク質を使用可能な部分にトリミングし、ウイルスはヒト細胞で複製するために使用します。ウイルスプロテアーゼは、特にHIVの場合、抗ウイルス薬を製造しようとする試みの標的となることがよくあります。
Shoichetの分子ドッキングプログラムは、異なる分子がタンパク質とどのように相互作用するかをテストする仮想システムであり、チームがMPROを軽度にブロックした数十の分子構造を、実際の薬物候補を開発するための出発点を特定するのを助けました。
その後、Renslo Labは、実験室のMPROに対してCraik Labがテストした仮想分子に基づいて数百の新しい分子を合成しました。 Craik Labのポスドク研究者であるTyler Detomasi博士は、AVI-4516とAVI-4773という2つの分子がMPRO活性部位に結合したことを示しました。これらの分子は、MPROにぴったりでした。幸いなことに、どちらも人間の健康に重要な人間のプロテアーゼをブロックしませんでした。
「これは私たちの幸運な休憩であり、私たちにいくつかの非常に特別な分子を与えてくれました」とクレイックは言いました。 「彼らはすでにこのウイルスのプロテアーゼの中にいるときにのみ反応しますが、私たち自身の人間のプロテアーゼのいずれにも反応しないため、人々に最小限の副作用をもたらすことができるという希望を与えてくれます。」
新世代の効果的な抗ウイルス剤
AVI-4516とAVI-4773が非常に効果的にMPROをブロックしたという自信が高まっているため、ウイルス学者のOTTは、最初はペトリ皿で、次にマウスで生きているSARS-COV-2に対してテストしました。 OTTは、この時点までにSARS-Cov-2に対して数百人の薬物候補をテストしていました。
「SARS-Cov-2は言うまでもなく、一般的にウイルスと戦うことは非常に困難ですが、これらの新しい化合物は、感染を排除するという点で、私たちが今まで見た中で最高ではないにしても、最高のものでした」
2人の薬物候補者は、病気療法として有望に見えました。彼らはターゲットを強力にブロックしました。彼らは体を効率的に移動し、標的に到達したことを確認しました。そして、少なくともマウスでは、彼らは安全に見えました。
「これらの化合物は変更が容易であり、製造が簡単であるはずです」とRenslo氏は述べています。 「AVIDDにより、重要なクラスのウイルス性病原体の重要な新しい対策を発見することができました。次のパンデミックの準備を整えるために、このプロジェクトを臨床研究に導くことが重要です。」
詳細：
Tyler C. Detomasi et al、in vivoで強力な有効性を備えた、高度に生物学的に利用可能な共有結合、広範囲のコロナウイルスM Pro阻害剤の構造ベースの発見、 科学の進歩 （2025）。 doi：10.1126/sciadv.adt7836
引用：この分子は、SARS-COV-2のようなコロナウイルスの「チェックメイト」になりますか？ （2025年、4月25日）2025年4月25日から取得
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