がんは、密な塊を形成する異常な、制御されていない細胞の成長に起因し、 固形腫瘍。がん細胞は、として知られる特別な表面マーカーを表示します 抗原、免疫細胞によって認識される可能性があります。私たちの免疫システムの重要な部分はです T細胞、呼ばれる防御タンパク質を運ぶ FASL それはがん細胞を殺すのに役立ちます。 T細胞が癌抗原に遭遇すると、それらは活性化され、腫瘍への攻撃を開始します。
キメラ抗原受容体T細胞療法と呼ばれる1つのタイプの免疫療法または Car-T療法、ラボで再プログラムされている患者自身のT細胞を使用して、がん細胞抗原を認識します。しかし、CAR-T療法は、しばしば固形腫瘍に対して不十分に機能します。これは、固形腫瘍の密な敵対的な内部により、免疫細胞がそれに侵入して効果的に動作するのを防ぐためです。
医師が固形腫瘍を治療する際に直面するもう1つの主要な課題は、多くの異なる種類の癌細胞で構成されていることです。 CAR-T細胞が認識できる抗原を持っている人もいれば、そうでない人もいます。これにより、科学者は健康な細胞を傷つけることなく、すべての腫瘍細胞を標的とするCAR-T療法を設計することが困難になります。固形腫瘍はまた、タンパク質を作ります プラスミン、FASLを分解し、免疫系のがん細胞を殺す能力をさらに弱めます。
カリフォルニア大学デイビス校の研究者チームは、プラスミンからFASLを保護することが癌を殺す能力を維持し、CAR-T療法をより効果的にするかどうかをテストしました。チームは、ヒトFASLタンパク質が他の霊長類とは異なるアミノ酸を1つ持っていることを発見しました。この小さな変化により、プラスミンが削減されやすくなります。彼らは、FASLが切断されると、腫瘍細胞を殺す能力を失ったことを観察しました。プラスミンがFASLを切断するのをブロックする抗体を注入すると、それはそのままのままで、癌を殺す能力を維持しました。
細胞の行動を人体で直接研究することは困難であるため、科学者は腫瘍細胞を栽培し、 細胞株、制御された実験室条件下でのペトリ皿で。プラスミンの仕組みをよりよく理解するために、チームは患者から採取した卵巣癌細胞株を調べました。彼らは、CAR-T治療に耐性がある癌細胞が高いプラスミン活性を持っていることを発見しました。
高プラスミンを有する卵巣癌細胞と表面にFASLを持っている正常細胞を混合すると、正常細胞のFASLの量が減少することがわかりました。チームがFASL保護抗体を追加すると、CAR-T細胞は標的とするように設計された癌細胞と、標的抗原を欠く近くの癌細胞を殺しました。研究者は、これらの観察結果がプラスミンがT細胞でFASLを切断し、CAR-T療法を弱めることができることを意味すると解釈しました。これは、FASLを保護することでCar-Tの治療をより効果的にすることができることを示唆しています。
腫瘍で生成されたプラスミンがより自然な条件下でヒトFASLを無効にできるかどうかを確認するために、研究者は活性免疫系で生腫瘍内でその機能をテストしました。彼らは、免疫系が自然に反応するように、卵巣、乳腺、および結腸直腸腫瘍細胞株をマウスから遺伝的に一致するマウスに植え付けました。ヒトFASLタンパク質をマウスの腫瘍に直接注入すると、癌細胞はそのままのままでした。しかし、プラスミンをブロックする薬を注入すると、癌細胞が死亡しました。彼らがFASL保護抗体を注入すると、同様に癌細胞が死亡しました。
最後のステップとして、チームは、マウスの免疫系から活性化されたT細胞が腫瘍に入り、がん細胞を殺すことができるかどうかを判断したいと考えていました。これをテストするために、彼らはプラスミン陽性およびプラスミン陰性腫瘍をマウスに移植しました。彼らは、免疫細胞活性を高め、FASL産生を増加させる薬物で両方の腫瘍を治療しました。
彼らは、プラスミンが低い腫瘍では、マウスの免疫細胞が表面上で高レベルのFASLを持っているが、プラスミンが高い腫瘍では、FASLレベルがはるかに低かったことを発見しました。 FASL保護抗体をこれらの腫瘍に注入すると、FASLレベルが再び増加しました。研究者は、プラスミンが免疫細胞からFASLを除去することにより、がん細胞を殺す体の能力を弱めることができると結論付けました。
全体として、チームは、腫瘍がプラスミンを使用して防御タンパク質FASLを分解し、免疫系による攻撃を回避することを発見しました。これらの結果に基づいて、彼らは、プラスミン遮断薬またはFASL保護抗体が免疫療法が癌をどのように効果的に治療するかを改善できることを示唆しました。
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