がん治療のための細胞生産を小型化する新しい方法 | MIT ニュース

シンガポールにあるMITの研究機関、シンガポール-MIT研究技術連合（SMART）の研究者らは、トランプ一組ほどの大きさの超小型自動化閉鎖系マイクロ流体チップで、臨床用量の生存可能な自己キメラ抗原受容体（CAR）T細胞を生産する新しい方法を開発した。

マイクロバイオリアクターが自己細胞療法製品の製造に使用されるのは今回が初めてです。具体的には、この新しい方法により、既存のシステムを使用して製造された細胞と同等の効果を持つ CAR-T 細胞を、より小さな設置面積とスペースで、より少ない播種細胞数と細胞製造試薬を使用して製造および増殖することに成功しました。これにより、自己細胞療法の製造をより効率的かつ手頃な価格でスケールアウトできるようになり、病院や病棟など、実験室以外の場所で CAR T 細胞のポイントオブケア製造が可能になる可能性もあります。

CAR T 細胞療法の製造には、患者自身の T 細胞の分離、活性化、遺伝子改変、および増殖が必要であり、患者に再注入すると腫瘍細胞が死滅します。細胞療法ががん免疫療法に革命をもたらし、自己細胞療法を受けた最初の患者の一部は 10 年以上寛解状態にあるにもかかわらず、CAR-T 細胞の製造プロセスは一貫性がなく、コストがかかり、時間がかかります。汚染されやすく、人為的ミスが発生しやすく、小規模な CAR T 細胞生産には非現実的な数の細胞を播種する必要があります。これらの課題により、これらの療法の有効性にもかかわらず、その利用可能性と経済性の両方を制限するボトルネックが生じます。

「CAR T細胞の自動ポイントオブケア製造用に設計された高密度マイクロバイオリアクタープロセス” ジャーナルに掲載 ネイチャーバイオメディカルエンジニアリングSMART の研究者らは、この画期的な成果について次のように説明しています。2 ミリリットルの自動化されたクローズド システム マイクロ流体チップで、ヒト一次 T 細胞を活性化、形質導入し、高密度に増殖させて、リンパ腫のドナーから 6,000 万個以上の CAR T 細胞、健康なドナーから 2 億個以上の CAR T 細胞を生産することができます。マイクロバイオリアクターを使用して生産された CAR T 細胞は、従来の方法で生産されたものと同等の効果がありますが、フットプリントとスペースが小さく、リソースも少なくて済みます。これは、製造コスト (COGM) の削減につながり、患者の負担も軽減される可能性があります。

この画期的な研究は、SMART の個別化医療製造のための重要な分析 (CAMP) 学際研究グループのメンバーによって主導されました。協力者には、デューク-NUS メディカル スクール、科学技術研究庁の分子細胞生物学研究所、KK 女性小児病院、シンガポール総合病院の研究者が含まれています。

「細胞療法製造におけるこの進歩は、最終的に、CAR T細胞製造スロットの数を大幅に増やすことができるポイントオブケアプラットフォームを提供し、これらの生体医薬品の待ち時間と商品コストを削減し、細胞療法を一般の人々にとってより身近なものにする可能性があります。小型バイオリアクターの使用は、さまざまな細胞療法製品を含むプロセス最適化研究にも役立つ可能性があります」と、SMART CAMPの共同主任研究員であり、MITの生物工学准教授であり、論文の共同上席著者であるマイケル・バーンバウムは述べています。

T 細胞増殖率が高いため、ガス透過性培養プレート (12 日間) と比較して、マイクロバイオリアクターでの培養期間が短く (7 ～ 8 日間)、同様の総 T 細胞数を達成でき、生産時間を 30 ～ 40 パーセント短縮できる可能性があります。マイクロ流体バイオリアクターとガス透過性培養プレートの両方から得られた CAR T 細胞は、細胞品質にわずかな違いしか見られませんでした。マウスでテストしたところ、これらの細胞は白血病細胞を殺す機能において同等でした。

「この新しい方法は、現世代の自己細胞療法の生産を大幅に小型化することが可能であり、CAR T細胞療法の製造上の制限を大幅に緩和する可能性を示唆しています。このような小型化は、CAR T細胞のポイントオブケア製造の基盤を築き、細胞療法の製造に必要な「適正製造基準」（GMP）フットプリントを削減します。これはCOGMの主な推進要因の1つです」と、SMART CAMPの研究科学者で論文の筆頭著者であるWei-Xiang Sin氏は述べています。

注目すべきは、この研究で使用されたマイクロバイオリアクターは、灌流ベースの自動化されたクローズドシステムであり、投与量あたりの設置面積、培養容積、播種細胞数が最小で、細胞密度とプロセス制御のレベルが最高であることです。これらのマイクロバイオリアクターは、以前は微生物と哺乳類の細胞培養にのみ使用されていましたが、もともとはMITで開発され、ミリポアシグマによって商業生産に進められました。

既存の大型自動製造プラットフォームと比較して、必要な開始細胞数が少ないため、生産ごとに必要な分離ビーズ、活性化試薬、レンチウイルスベクターの量が少なくなります。さらに、培養容量が非常に少ないため（2 ミリリットル、大型自動培養システムの約 100 分の 1）、必要な培地の量も少なくなります（大型自動培養システムの 10 分の 1 以上）。これにより、試薬コストが大幅に削減されます。これは患者、特に治療用量の CAR T 細胞を生産するには T 細胞数が少ないか不十分な小児患者にメリットをもたらす可能性があります。

今後、SMART CAMP は、マイクロバイオリアクター周辺のサンプリングや分析システムをさらに改良し、CAR-T の生産を少ない労力で実験室外で行えるように取り組んでいます。これにより、CAR T 細胞の分散型ベッドサイド製造が促進される可能性があります。SMART CAMP は、将来の臨床使用に向けて、細胞収量と品質を向上させるために、プロセス パラメータと培養条件をさらに最適化することも検討しています。

この研究はSMARTによって実施され、シンガポール国立研究財団のCampus for Research Excellence and Technological Enterprise（CREATE）プログラムの下で支援を受けた。