がんはどのようにして免疫システムから隠れるのでしょうか?

研究者らは、がん細胞が免疫系から身を隠すために脂質を利用している可能性があると報告している。

がん細胞が最初からステルス状態になることはほとんどありません。それどころか、彼らは細胞膜に化学物質の危険信号を植え付けることによって、免疫システムに自分たちの存在を知らせます。警告が発せられると、体の防御機能が急襲し、大きなダメージを与える前に不正細胞を破壊します。

この早期警告システムの中心にあるのは、主に急成長する腫瘍の燃料源として癌生物学者によってこれまで見られていた脂肪化合物である脂質です。

しかし今、新しい研究では、 自然 は、ある特定の脂質タイプががん免疫回避にとって実際に重要であり、それがなければ特定のがん細胞は増殖できないことを示しています。

この研究結果は、この脂質ががん生物学の重要な役割を果たしている（したがって主要な薬剤標的である）という長年の疑惑を裏付けるものであり、脂質の産生を阻害するように設計された既存のFDA承認薬ががんに対する免疫系を活性化する可能性があることも実証している。

「がん細胞はこの脂質の代謝方法を変化させており、その結果、悪性細胞が通常生成する『私を食べなさい』シグナルを歪めています」と筆頭著者のマリルズ・ソウラ氏は言う。彼はロックフェラー大学の元大学院生で現在はキバンス・ビルソイ研究室に所属している。科学者ライム・セラピューティクス。 「これは、癌の増殖において脂質が果たす役割について、まったく異なる状況を描いています。」

科学者たちは、がん細胞が脂質代謝を変化させることを長い間知っていましたが、がん細胞はこれらの脂質をエネルギーとして貪り食い、脂肪分子を消費して腫瘍が健康な細胞のそれをはるかに超えて成長し、広がるのを助けていると一般に考えられていました。

「脂質レベルの上昇ががんの増殖や転移の重症度に相関することは文献からわかっていましたが、どのように相関するのかは不明でした」とスーラ氏は言う。

Birsoy 研究室は、Gabriel D. Victoria の研究室と協力して、このプロセスに関与する遺伝子をスクリーニングすることでこの疑問に答えることに着手しました。次に彼らは、それぞれ異なる遺伝子を欠いている一連のがん細胞を免疫システムのあるマウスと持たないマウスに移植し、それによってがんがどの脂質なしでは生きられないのかを明らかにした。

その結果、いわゆる「スフィンゴ脂質」が生成されます。 1800 年代後半にドイツの化学者ヨハン ルートヴィヒ ヴィルヘルム トゥディクムによって発見されたスフィンゴ脂質は、その不可解な構造と機能のため、ギリシャ神話の謎めいたスフィンクスにちなんで名付けられました。 2 世紀後、スフィンゴ脂質はそれほど謎ではなくなりました。

「スフィンゴ脂質は実際にはエネルギーとして使用されないことはわかっています」とスーラ氏は言う。 「それらは主に細胞膜に存在し、シグナル伝達タンパク質の足場を作ります。」

この発見は興味深い可能性をもたらしました。癌細胞の脂質代謝は本当に空腹の細胞が努力しようとする単なる話だったのか? より多くのエネルギーを消費する?それとも、細胞シグナル伝達を巧妙に操作して免疫システムを回避しようとするがん細胞の取り組みの重要な部分だったのでしょうか?

スフィンゴ脂質がどのようにがんの増殖を促進しているかを調べるため、研究チームはゴーシェ病（脂質を分解する能力の障害を特徴とする遺伝性疾患）の治療に使用されるFDA承認の薬剤に注目した。この薬剤は本質的にスフィンゴ糖脂質の合成を阻害し、研究チームはこれが膵臓がん、肺がん、および結腸直腸がんモデルにおける腫瘍増殖を阻害することを発見した。

彼らはまた、スフィンゴ糖脂質を枯渇させると、シグナル伝達分子を膜上で束ねる「脂質ナノドメイン」の形成が妨げられ、細胞表面の細胞表面受容体に影響を与え、免疫応答に対する感受性が高まることも発見した。

これらの発見は、がん細胞が炎症シグナルを隠すためにスフィンゴ糖脂質をため込んでいること、およびスフィンゴ糖脂質の産生が阻害されるとがん細胞が免疫系に対して脆弱になる可能性があることを示唆しています。

「脂質レベルの上昇は、がん細胞が消費するエネルギー源だと誰もが考えていました」とスーラ氏は言う。 「私たちは、それがはるかに微妙であることを発見しました。脂質は単なる燃料ではなく、免疫系とのコミュニケーションを調節するがん細胞の保護メカニズムでもあります。」

これが複数のがんに当てはまるかどうかは、今後の研究で明らかになるでしょう。研究チームはさまざまなタイプを検査したが、KRAS依存性がん（がんを引き起こす変異したがん遺伝子にちなんで名付けられた）でこのメカニズムが働いていることを発見した。それでも、KRAS依存性がんの多くがどれほど進行性であるかを考えると、最初の結果は臨床的に重大な影響を与える可能性がある。 膵臓 癌になる傾向があります。

研究チームは、研究結果に基づいて、スフィンゴ脂質の産生を阻害する薬剤や食事療法が既存の免疫療法の有効性を高めるのに役立つ可能性があると示唆しています。

「食事はがん生物学の多くの側面に影響を与える可能性があります」とバーソイ氏は言う。 「食事脂質の調節は、がん細胞の免疫細胞から逃れる能力を標的とする興味深い手段となる可能性があると我々は考えています。」

ソース： ロックフェラー大学