がんに対する新たな免疫療法：PD-L2チェックポイント阻害剤

山を登るには多くの方法がある。このことわざは、科学者が腫瘍と闘うためのいくつかの方法を模索している癌研究において特に当てはまる。有望な戦略の 1 つに、進行癌患者に有望ではあるが時には一貫性のない結果をもたらす抗癌剤であるチェックポイント阻害剤がある。一部の患者は最初は治療によく反応するが、耐性が生じて癌が再発する可能性がある。これらの治療法を改良し、より長い効果とより少ない副作用を確実にする取り組みが行われている。

がん治療に関するシリーズの一環として、この記事では、PD-L2 と呼ばれるタンパク質を攻撃する阻害剤という新しいアプローチについて詳しく説明します。図に示すように、このタンパク質は承認された抗がんターゲットである PD-1 と相互作用します。現在は実験段階ですが、このメカニズムは既存の PD-1 および PD-L1 チェックポイント阻害剤を補完し、患者の転帰を改善する可能性があります。

チェックポイント阻害剤の作用

チェックポイント阻害剤は、がんと闘うための多くのツールの 1 つです。この治療では、患者は抗体を含んだ静脈内注入を受けます。抗体は血流に入り、チェックポイント タンパク質と呼ばれる免疫細胞にある特殊な分子を標的とします。チェックポイント タンパク質を阻害することで、この治療法は免疫系が本来持っているがんと闘う能力を解き放ちます。

この治療はチェックポイントタンパク質を阻害しますが、免疫チェックポイントが本質的に有害であることを意味するわけではありません。実際、免疫システムは通常、これらのタンパク質を利用して、過剰に活動する免疫細胞の活動を抑制します。これにより、自己免疫疾患で見られるように、免疫細胞が健康な組織を傷つけるのを防ぎます。

問題は癌細胞にあります。腫瘍は細胞表面にさまざまなタンパク質を発現し、制御不能な成長を助けます。このタンパク質発現は正常細胞とは異なり、癌細胞ごとに異なります。一部の癌細胞はチェックポイントタンパク質を使用して、本来は癌細胞を認識して反撃する免疫細胞を沈黙させます。

チェックポイント阻害剤は、がんと闘う免疫細胞を解放します。チェックポイント阻害剤は、がん細胞や他の細胞よりも先にチェックポイントタンパク質に結合し、免疫細胞が活性化できるようにします。

新たな候補: チェックポイント PD-L2

長年にわたり、研究者らは多くのチェックポイントタンパク質を発見してきました。現在までに米国で承認された阻害剤はすべて、CTLA-4、PD-1、またはPD-L1の3つのチェックポイントタンパク質のいずれかを標的としています。

抗 PD-1 阻害剤と抗 PD-L1 阻害剤は、異なる分子を標的としているにもかかわらず、同じ免疫チェックポイント経路を阻害するため、特に興味深いものです。 プログラム細胞死タンパク質1 PD-1は主にT細胞に見られるチェックポイントです。PD-L1と呼ばれる他の細胞上のパートナー分子に結合すると、 プログラム細胞死リガンド1、T 細胞が腫瘍に反撃するのを阻止します。図 1 に示すように、いずれかのタンパク質をブロックすると、強力な抗腫瘍反応が引き起こされます。

しかし、PD-1には、あまり知られていないもう1つのパートナー、 PD-L2 またはプログラム細胞死リガンド2。PD-L1とは独立して、このタンパク質はPD-1チェックポイントにしっかりと結合して、 キラーT細胞反応腫瘍にも関与する可能性がある 移住 そして 進行ただし、PD-L2 の発現は通常、その対応するものよりも制限されています。

PD-L2は潜在的な抗腫瘍標的として注目を集めています。このタンパク質は複数の癌種で発現しており、時には PD-L1よりもPD-L1が存在しない場合もある。例としては、 腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、および 子宮頸癌患者の転帰不良にも関連している。 一貫性がないとはいえPD-L2 を阻害することで、特に PD-L2 の発現が顕著な癌において、抗腫瘍免疫応答を強化できる可能性があります。

治療の可能性の開発

これまでは見過ごされてきましたが、PD-L2 の相互作用は免疫システムで重要な役割を果たしており、他の免疫チェックポイントとともに治療ターゲットとして考慮されるべきです。このタンパク質をターゲットにすることは、特定の腫瘍を抑制するのに苦労している現在のチェックポイント阻害剤を最適化するために必要となる可能性があります。理想的には、既存の治療法を変更したり、他の薬剤と組み合わせたりして、治療の幅を広げ、より多くの PD-L2 ターゲットを含めることができます。

では、PD-L2 の標的化をどのように改善できるでしょうか? この未解決の疑問には、いくつかの解決策が考えられます。

解決策の 1 つは、PD-1 阻害剤の結合を改善することです。 卵巣腫瘍の前臨床研究 より強力に結合する可溶性PD-1阻害剤を採用 パートナー分子 標準的な PD-1 阻害剤よりも優れています。この可溶性阻害剤は、PD-L1 と PD-L2 の両方の相互作用を効果的に阻害し、チェックポイント阻害剤では治療が難しいことで知られる卵巣腫瘍を軽減します。

もう一つの選択肢は、独立した抗PD-L2阻害剤を開発することです。これらは他のチェックポイント阻害剤と併用して、複数の免疫経路を攻撃したり、化学療法などの他のがん治療を補完したりすることができます。

ある研究 この研究は、このような阻害剤が化学療法の悪影響である老化とどのように戦うことができるかを実証しています。老化は、損傷を受けた細胞やがん細胞の増殖を防ぐ正常な現象です。しかし、化学療法やその他のがん治療は、腫瘍の成長を実際に促進するタイプの老化を引き起こす可能性があります。これらのがん性老化細胞は、PD-L2 チェックポイントを使用した免疫検出に抵抗します。PD-L2 阻害剤はこれらのチェックポイントをブロックし、細胞が治療の影響を受けやすい状態にすることができます。実際、前臨床実験では、PD-L2 阻害剤単独では腫瘍の成長を抑制できませんが、化学療法と組み合わせると、副作用を最小限に抑えて腫瘍を除去できることが実証されています。

PD-L2標的化は、新規の がんワクチン。 これらのワクチンには、PD-L1 および PD-L2 遺伝子が抑制された樹状細胞やマクロファージなどの免疫細胞が含まれています。これらの細胞にはチェックポイントタンパク質がないため、ワクチンは免疫系を刺激して腫瘍を認識し、その過程でキラー T 細胞を停止させることなく攻撃するはずです。

最後に、ある臨床試験ではさまざまな固形腫瘍やリンパ腫を調査しているが、低分子薬はタンパク質を直接阻害するように設計される可能性がある。あるいは、薬は転写因子やその他のタンパク質を標的にすることもできる。 間接的に影響する 細胞上の PD-L2 発現。両方のオプションを既存のチェックポイント阻害剤と併用して、その効果を高めることができます。

PD-L2とマイクロバイオーム

未開発のPD-L2経路は良い結果をもたらす可能性がある。このタンパク質はPD-1以外の別の分子、つまりRMGbと呼ばれる膜結合タンパク質と相互作用する可能性があることが発見された。 反発誘導分子b2つの分子の相互作用は、肺と腸内微生物叢における免疫反応を制御します。 新たな証拠 この免疫経路を阻害すると、腫瘍が PD-1 および PD-L1 チェックポイント阻害剤に抵抗する場合に、マイクロバイオーム依存性の抗腫瘍反応が決定的に促進される可能性があることを示唆しています。この有望な戦略については、今後の記事でさらに詳しく説明します。

まとめ

腫瘍は、免疫系を操作し、チェックポイント阻害剤を含む多くの先進技術に抵抗する、厄介な敵です。抗がん剤における PD-L2 の標的化を改善することで、がん細胞をより長く抑制するために必要な優位性が得られる可能性があります。このタンパク質の制御メカニズムと他のがん治療との相乗効果についての研究が進むにつれて、その治療的実行可能性はますます広がっていくでしょう。