「遺伝子ハサミ」で希少疾患の治療に期待…新生児が今年の科学者トップ10入り[Science]

■2025年アメリカ人の赤ちゃんが「ネイチャー10」に選出…どんな功績を残した？

赤ちゃんは寝すぎて食べる量が少ない

血液中のアンモニア濃度が非常に高い

タンパク質処理阻害「CPS1欠損症」

フィラデルフィア地域の医療スタッフが行動を起こす

30億個のDNA塩基のうち1個を校正

世界初の個別化遺伝子治療

私は307日後に退院し、ボールをプレーし始めました。

世界中の希少疾患患者への治療に期待

医療業界：「コストと困難が軽減される」

最も権威ある国際学術誌『ネイチャー』が毎年選出する科学分野のトップ10人（ネイチャー10）に世界の注目が集まる。その年に革新的な研究成果を上げた人、または科学界で重要な役割を果たした人が選考対象となります。 2023年、史上初めて人間ではなく人工知能（AI）であるチャットGPTがNature 10に選ばれ注目を集めた。今年、米国や中国を含むさまざまな国の著名な学者が名を連ね、ふっくらとしたほっぺた2歳の赤ちゃんが堂々とネイチャー10の座を獲得した。この赤ちゃんは世界の科学界にどのような功績を残したのでしょうか?

赤ちゃんの名前は「KJ・マルドゥーン」。希少疾患の一種である重度のCPS1欠損症を持って生まれたKJ君は、世界で初めて個別遺伝子編集技術を用いた治療を受け、「道を切り開く赤ちゃん」として誇らしく認められた。フィラデルフィア小児病院の医療スタッフはCRISPR遺伝子編集技術を用いてKJ君を治療し、KJ君は自宅に戻り、順調に成長している。まだ治癒段階には至っていないが、KJのニュースは希少疾患に苦しむ世界中の患者や家族にとって希望の光となっている。

◇寝すぎて食べる量が少ない赤ちゃん=KJさんは昨年8月、米国ペンシルベニア州フィラデルフィアの家族に生まれた。予定より5週間早く生まれたKJ君は、「寝すぎ、食べすぎの赤ちゃん」だった。生後2日目から無気力や食欲不振、体温維持がうまくできなくなったKJ君を医療スタッフが検査したところ、血中のアンモニア濃度が非常に高いことが判明した。徹底的な検査の結果、KJはタンパク質を処理する能力を妨げる遺伝病であるCPS1欠損症を患っていることが判明した。 CPS1 欠損症は、世界中で約 130 万人に 1 人の割合で発生する非常にまれな病気です。

体がタンパク質を分解すると、有毒物質であるアンモニアが生成されます。健康な人は肝臓の酵素によってアンモニアを処理し、尿を通じて排泄しますが、CPS1欠損症の患者はこれらの酵素に問題があり、アンモニアが血液中に蓄積します。 CPS1欠損症の赤ちゃんの約半数は乳児期に死亡し、たとえ生き残ったとしてもアンモニア濃度が非常に高くなり、脳損傷を避けることが困難になります。治療には肝移植が必要ですが、1年経過しないと移植ができず、移植の際に重篤な副作用が発生したり、死に至る場合もあります。 KJさんの母親ニコールさんは、「GoogleでCPS1欠損症を検索すると、死亡率と肝移植手術の結果しか出てこなかった」と当時の絶望的な記憶を振り返った。肝移植を待って入院していた KJ を治療する別の解決策があるのではないかと考えたのは、フィラデルフィア小児病院のレベッカ・アーレンス・ニクラス医師でした。ペンシルバニア大学ペレルマン医学部のアレンス・ニクラス博士とキラン・ムスヌル教授は、希少な遺伝性疾患を患うKJの独特のDNA配列に合わせた遺伝子編集治療を試みることにしました。

◇30億個のDNA塩基のうち1個を校正=既存の遺伝子編集治療は多数の人々を治療するように設計されていましたが、KJの治療との違いはそれが個別化されたことでした。医療チームは、CRISPR遺伝子ハサミを使った塩基編集を用いて、問題の変異、つまりヒトゲノムにある30億のDNA塩基のうちの1つの欠損塩基を標的にして修正することにした。

CPS1 欠損症の赤ちゃんは、遺伝子に欠陥のある突然変異 (Q335X) を持ち、アデニン (A) による中途終止コドンを引き起こし、CPS1 酵素の生成を妨げます。研究チームは、この欠陥塩基をアデニンからグアニン（G）に変更するアデニン塩基編集（ABE）システムと、それをmRNAの形で生成する患者固有のガイドRNAを設計した。このmRNAとgRNAを脂質ナノ粒子（LNP）に入れて静脈内投与すると、血流を通って肝臓に輸送されます。 ABE酵素がCPS1遺伝子の変異部位に結合すると、アデニンをグアニンに変化させ、中途終止コドンを正常なコドンに修正します。その結果、CPS1遺伝子の修正により尿素サイクル機能が回復し、アンモニアとタンパク質の代謝がほぼ正常に戻ります。

時間の経過とともにアンモニア濃度が上昇し、神経損傷のリスクが高まるため、急がなければなりませんでした。ムスヌル教授の研究チームは、KJ の誕生から 4 週間以内に最適なガイド RNA を設計し、協力したボストンの研究者も 2 週間で ABE の効率と特異性を向上させました。米国食品医薬品局（FDA）はこの新しい治療法の導入に全面的に協力した。 FDA は単一患者の臨床試験申請 (IND) をわずか 7 日で承認し、ゲノムベースの安全性分析、毒性研究、臨床試薬の製造を 6 か月という超高速で完了できるようになりました。

◇307日ぶりに退院し家族の元へ戻る=2月25日に最初の治療を受けたKJさんは、3月と4月に追加の治療を受けました。 KJ さんは治療によく耐えましたが、軽度の咳と軽度の発熱などの症状のみが現れ、重篤な副作用はありませんでした。治療の結果、食事性タンパク質耐性が大幅に増加し、体重が増加し、尿素サイクル機能が部分的に回復しました。 8月14日、KJさんは307日間の入院を経て退院し、家族に抱きしめられた。

KJ は現在、歩いたり、投げたり、ボールを捕まえたりできるようになり、兄弟たちと遊べるほど健康に回復しました。まだ完全には治っていません。ムスヌル教授は「『治癒』という表現は控えるべきだ」と述べ、アレンス・ニクラス博士も「まだ初期段階だ」と一線を引いた。しかし、KJ君の父カイルさんは「KJ君がやっと家に帰ってきて、兄弟たちと過ごすことができてとてもうれしい」と心境を語った。

KJ さんの治療物語は、ある家族の喜びだけで終わるわけではありません。世界中の希少疾患に苦しむ患者や家族も、CRISPR遺伝子編集技術の開発を心待ちにしています。元FDA生物製剤評価研究センター所長のピーター・マークス博士はPBSに出演し、「時間はかかるが、この技術を拡張すれば鎌状赤血球症など、より一般的な病気にも応用できるようになるだろう」と予測した。

チョ・ジェヨン記者
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