「目に見えない」タンパク質ががんを遠ざける

私たちの体の細胞は、私たちが健康でいられるように、毎秒成長し、分裂しています。しかし、このプロセスには暗い側面があります。細胞の成長と分裂が過剰になると、がんを引き起こす可能性があります。安全なバランスを保つために、私たちの細胞には、自身の成長と分裂を制限するいくつかの分子メカニズムが備わっています。

ハンブルクEMBLのウィルマンズグループは、ハンブルク・エッペンドルフ大学医療センター（UKE）の実験医学センター腫瘍生物学研究所およびマティーニクリニックの研究グループ、ならびにライプニッツ老化研究所-フリッツ・リップマン研究所と共同で、細胞が分子を積み重ねて固定することで主要な癌促進タンパク質の1つに対抗する新しいメカニズムを明らかにしました。この発見は、前立腺癌が治療可能な段階から悪性で治療に抵抗性のある段階に進行する仕組みを解明するものです。

彼らの発見には、優れた小説のように、悪役と英雄がいます。

この物語の「悪役」は、細胞の成長と分裂に関与するいくつかの遺伝子の活動を調節する、CtBP（C末端結合タンパク質）と呼ばれるタンパク質のグループです。さまざまな研究で、CtBPが癌の発達を促進することに関与していることが実証されています。

しかし、細胞には「悪者」を操る方法があり、そこで「ヒーロー」の登場です。タンパク質RAI2（レチノイン酸誘導2）です。RAI2はつい最近発見されたばかりで、細胞内に少量しか存在しないにもかかわらず、がんの転移を防ぐ役割を果たすことが示されています。しかし、これまで、それがどのようにこれを実現するのかは不明でした。

科学者たちは、RAI2 が CtBP 分子を捕らえて「重合」と呼ばれるプロセスで積み重ねる驚くべき能力を持っていることを発見しました。積み重なると、CtBP 分子はがん細胞株内で「核病巣」と呼ばれる細長い凝集体を形成します。RAI2 によって凝集体に捕らえられ、積み重ねられると、悪役の CtBP は不活性になります。

「重合は生命科学の分野で注目される新たな分野となっているが、われわれの知る限り、がんの進行を阻害するという文脈でこれまで説明されたことはない」と、ハンブルクEMBLのグループリーダー、マティアス・ウィルマンズ氏は述べた。「この強力な標的阻害の新たなメカニズムの発見は、潜在的またはがん標的の重合化を伴う小分子の開発など、抗がん療法の新たな方向性を切り開く可能性がある。」

ウィルマンズ グループのような構造生物学者にとって、主人公の RAI2 は本質的に「目に見えない」タンパク質です。ほとんどのタンパク質は折り紙のように 3D 構造に折り畳まれますが、RAI2 はむしろ、形を変え続ける柔軟なバンドに似ています。このような不安定なタンパク質を高解像度で捉えることは、現在利用可能な構造生物学技術では不可能です。

「夜間に動く物体の写真を撮ろうとするのに似ている。ぼやけた画像しか得られない」とウィルマンズ氏は語った。

この研究では、分子モデルで視覚化できた RAI2 の唯一の部分は、静止している部分、つまり RAI2 が CtBP に結合する「粘着性」フラグメントのみでした。各 RAI2 分子には、そのようなフラグメントが 2 つ (画像ではオレンジ色で表示) あり、これにより、粘着テープのように 2 つの CtBP 分子を接着することができます。

「RAI2 のような不安定なタンパク質は扱いが難しいため、このプロジェクトには多大な努力、集中力、決意、そして『決して諦めない』姿勢が必要でした」と、以前はウィルマンス グループの博士研究員で、現在は UKE の研究員であるニシット ゴラディア氏は語ります。「RAI2 はまさにダークホースであることがわかりました。他の不安定なタンパク質と同様に、研究があまり進んでいませんが、がんを促進するタンパク質を不活性化する真の潜在能力を秘めています。私にとって、これはキャリアを定義するプロジェクトであり、この成果を誇りに思っています。」

この新しいメカニズムがヒトの癌に何らかの役割を果たしているかどうかを調べるため、科学者らは癌細胞株に加え、UKEのハンブルク大学癌センターとマティーニクリニックの100人以上の多様な患者集団から採取した癌サンプルを分析した。彼らは、男性で2番目に多い癌であり、癌による死亡原因の第3位である前立腺癌に焦点を当てた。

治療の過程で、前立腺がんは治療に対する耐性を獲得し、患者の予後が非常に悪くなる可能性があります。しかし、前立腺がんのいくつかの形態がなぜ非常に攻撃的なサブタイプに発展し、他のものはそうならないのかは、まだ完全には解明されていません。ここで RAI2 が重要な役割を果たす可能性があります。

科学者たちは、腫瘍細胞株と患者のサンプルの両方において、より重篤で治療に抵抗性のある前立腺がんではRAI2レベルが大幅に低下していることを確認した。試験管内での分析では、RAI2の喪失が、特定の治療に対する抵抗性につながる可能性のある細胞プロセスを促進することが確認された。

「この研究結果をまだ治療に利用できないとしても、これは非常に悪性度の高い前立腺がんのサブタイプがどのように進行するかをより深く理解するための決定的な一歩です」とハンブルク大学がんセンターおよびマティーニクリニックの泌尿器腫瘍学教授、グンヒルト・フォン・アムスベルク氏は述べた。「次の重要なステップは、私たちの研究結果を臨床に応用し、リスクのある患者を早期に特定することです。」

この分析は前立腺がんに焦点を当てたものだったが、科学者たちは自分たちの発見の重要性が他のがんにも当てはまる可能性があると考えている。

この研究は、EMBL と UKE の長年にわたる協力関係の一環であり、両機関の補完的な科学的アプローチを組み合わせることの利点を示しています。UKE は、一部は患者データに基づいて、幅広い医療プロジェクトを実施していますが、EMBL は、分子レベルおよび細胞レベルでの疾患メカニズムの調査など、生物学的スケール全体にわたる生命の研究に関する専門知識を提供しています。

「この研究は、分子生物学と臨床が協力して『分子から患者へ』の研究を実現するという将来の展望を示している」とウィルマンズ氏は述べた。

ゴラディア N、ヴェルナー S、ムラプディ E、グライマイヤー S、ベルクマン L、ラング A、メルテンス H、ヴェングラーツ A、サンダー S、チョイノフスキー G、ウィクマン H、オーレンシュレーガー O、フォン アムスベルク G、パンテル K、ヴィルマンス M.
がん遺伝子抑制因子 RAI2 を介した多価 SLiM 誘導重合によるマスターコリプレッサーの不活性化。
ナットコミューン。 2024 年 6 月 19 日;15(1):5241。 土井： 10.1038/s41467-024-49488-3