滑脳症は、脳の特徴であるひだが発達しない、まれな遺伝性疾患の一種です。この障害は発作や知的障害を伴うことが多く、現在利用可能な治療法はありません。
しかし、イェール大学の新しい研究では、一部の滑脳障害の根底にある分子機構と、オルガノイド（科学者が初期の脳の発達を研究できるようにする、発達中の脳の小さな三次元レプリカ）の滑脳奇形を予防し、回復させる薬が特定された。
調査結果は、 Nature誌に1月1日に報告研究者らは、治療の標的を示している可能性があると述べている。
「滑脳症は、皮質発達奇形と呼ばれる疾患群に属しており、脳の正常な発達と構造が破壊されていることを意味します」と述べた。 アンジェリキ・ルーヴィイェール大学医学部（YSM）の神経外科および神経科学の教授であり、この研究の共同上級著者。 「それらは、脳の発達にとって非常に重要な特定の遺伝子がまれな突然変異の影響を受けるために起こります。」
この新しい研究は、イェール大学の神経遺伝学プログラムによって実施され、共同上級著者によって先駆的に行われた遺伝子発見研究に基づいています。 ムラット・グネルスターリング YSM の脳神経外科教授、遺伝学および神経科学の教授。このプログラムは長年にわたり、脳奇形に関連する遺伝子変異を特定するために、脳奇形に罹患した患者から血液サンプルを収集してきました。
「最初の家族が私たちの研究に登録してから17年が経ちましたが、彼らはたまたまこの研究に参加した家族の1人です」と氏は述べた。 カヤ・ビルグヴァルYSMの神経外科および遺伝学の非常勤准教授であり、この研究の共同上級著者。 「患者や家族を含め、このレベルの集団的な取り組みは感動的です。」
過去の研究では、多くの遺伝子が滑脳症と関連付けられていますが、遺伝的原因が不明な患者もいます。さらに、これらの遺伝子変異が実際にどのように分子レベルで滑脳症を引き起こすのかはよくわかっていない。
新しい研究のために、研究者らは滑脳症に関連する新しい遺伝子を発見し、次に2つの異なるタイプの滑脳症患者の細胞から脳オルガノイドを開発した。具体的には、患者の髪の毛から細胞を採取し、化学的手法によって細胞の発達を逆転させ、より初期の特殊化されていない細胞段階に押し込んだ。研究者らはその後、細胞をニューロンになるように再プログラムし、ニューロンが一緒に成長して三次元オルガノイドを形成した。
滑脳症の人は、脳に折り目がほとんどまたはまったくないことに加えて、通常よりも厚い大脳皮質も持っています。新しい研究のために患者の細胞から成長させたオルガノイドも、滑脳症で観察されるものとよく似た、健康なオルガノイドよりも厚い皮質様構造を発達させたことを研究者らは発見した。
研究チームはまた、オルガノイドにおける遺伝子とタンパク質の発現レベルを評価するためにいくつかの分析を実施しました。彼らの発見は、彼らが研究していた両タイプの滑脳オルガノイドにおけるmTOR（哺乳類ラパマイシン標的）経路の調節不全を指摘した。
「これは、細胞の恒常性を維持するために細胞代謝のさまざまな側面を制御する基本的な経路です」とルーヴィ氏は述べた。 「そして、mTOR 経路が過剰に活動する疾患は数多く知られていますが、今回、滑脳症では実際には mTOR 経路の機能が低下していることがわかりました。」
最終的に研究者らは、オルガノイドをmTOR経路の活性を高める薬剤に曝露させたところ、薬剤が導入された時期に応じて、オルガノイドの皮質板状領域の肥厚を予防および逆転できる可能性があることを発見した。
「現時点の医学では、妊娠中も妊娠後も、滑脳症におけるこれらの構造的脳奇形を遅らせたり回復させたりする方法はありません」と、筆頭著者で医学博士のCe Zhang氏は述べた。 Bilguvar 研究所と Louvi 研究所の学生で、まもなくロサンゼルスの Ceders-Sinai で神経内科の研修を開始する予定です。 「そのため、症状の治療に限定されますが、一般的な抗てんかん薬では滑脳発作を十分に制御できない可能性があるため、それさえ困難になる可能性があります。」
しかし、この研究では、mTOR経路が2つの異なるタイプの滑脳症に関係していることが示されたため、これが他のタイプの滑脳症、あるいはもしかしたら全領域の滑脳症にも当てはまる可能性があることを示唆している。
「遺伝的原因に関係なく、これらの疾患間に共通する収束経路がある場合、我々が研究でテストしたようなmTOR活性化因子などの1つの治療法が、滑脳症領域全体の患者にとって有益である可能性があることを意味する可能性があります」とZhang氏は述べた。 。
研究者らは今後、mTOR経路が他の遺伝型の滑脳症に関与しているかどうかを判断し、mTOR経路の活性低下がどのようにして滑脳症を引き起こすのかをさらに深く掘り下げることを目指している。
「これらの発見は、この経路に関する私たちの知識を拡張し、健康な脳の発達のために満たさなければならない微妙なバランスを強調しています」とルーヴィ氏は述べた。 「今、私たちはmTORが活性化されていないときに分子的に何が起こるのかを理解したいと考えています。」
基本的な発見を通じて患者に利益をもたらすことがプログラムの継続的な動機であるため、この領域の疾患におけるmTOR活性化因子の臨床応用の可能性を探ることも同様に重要であるとBilguvar氏は付け加えた。
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#平滑脳障害は共通の原因と潜在的な治療法を共有している可能性がある
2025-01-01 16:00:00