で 最近の視点のレビュー研究者らは、「免疫自己」の概念に関する科学的知識を照合して議論しようと試み、生のT細胞アッセイ、9つのアミノ長の病原体由来ペプチド、およびヒトプロテオームを使用して、この頻繁に引用されるがこれまで漠然としていた概念を定義しようと試みている。 ますます多くの免疫学分野における自己類似性の中心的な役割を考慮して、このレビューは、適応免疫応答を支えるメカニズムと自己類似性の評価と定義を妨げる課題の理解における科学的進歩に焦点を当てています。
勉強： 自分自身への旅: 免疫自己の曖昧な定義とその実際的な意味。 画像クレジット:Corona Borealis Studio / Shutterstock
この総説では、1949 年の導入以来の免疫自己の進化、適応免疫認識の役割とその動作様式、T 細胞レパートリーの機能とその発達が要約されています。 さらに、免疫自己の時空間的変動性と、この変動性が一部の免疫学的研究においてどのように著しく矛盾した結果をもたらすかについても触れています。 最後に、このレビューは、類似性の尺度を標準化および強化するための手段を提案しており、これが成功すれば、今後の免疫学研究を劇的に改善できる可能性がある。
免疫自己の概念とは何ですか?また、それは数十年にわたってどのように進化しましたか?
適応免疫は、自己と非自己（外来）を区別する特定のリンパ球の能力です。 抗原 非自己ペプチドを選択的に破壊することで体を守ります。 この概念は、おそらくいくつかの免疫学的医学領域において最も重要な要素であり、がん免疫療法、ワクチン設計、病原体の同定、および自己免疫疾患（アレルギーを含む）にわたってますます研究が進められています。 自己粒子と非自己粒子を効果的に区別するために必要な情報を適応免疫系に提供する上で、ペプチド結合を介して結合した短いアミノ酸鎖であるペプチドの重要性を解明する文献が増えています。
これは、自己相似性が免疫認識の基本的な決定要因であると仮定する「免疫自己」概念の提案につながりました。 1949 年にフランク マクファーレン バーネットによって初めて導入された免疫自己概念とその姉妹である自己非自己理論は、数十年にわたって大幅に進化しました。 当初はメダワールの初期移植実験、ニルス・K・ジャーン（1974年；固有行動理論）、ポリー・マッツィンガー（1994年；危険理論）の観察によって推進され、最近ではウォルドマン、ミッチソン、ジェインウェイが独立して実施した研究からの証拠が洗練されてきた。 「すべての身体要素は自己であり、外来要素は非自己である」から、最新の「感染性非自己（外来で通常は有害）対非感染性自己（安全な）要素」までの免疫自己概念。
概念の使用例とその定義における課題の実践例
自己ペプチドとの類似性の程度は、適応免疫応答の強さに影響を与えることが観察されています。 この観察は現在、がん免疫療法、ワクチン開発、自己免疫疾患など、さまざまな免疫学分野にわたる研究成果を向上させるために積極的に活用されています。 1. がん免疫療法 – 変異したがんペプチドは、正常な体細胞とは異なる配列を持っています。 自己類似性の度合いは、これらの癌細胞が有害であると認識されるか (自己類似性が低い)、免疫系から隠蔽されたままであるか (自己類似性が高い) を決定することが示されています。 ネオアンチゲン ワクチン (がん免疫療法) の現在の目標は、自己相似性の低い変異ペプチドを同定し、これらを免疫系に選択的に提示し、それによって免疫系の活性化を促し、がんの破壊を助けることです。
2. ワクチン開発 – 同様の方法で、「私たちの自己タンパク質に似た病原体関連ペプチドは、免疫系の標的になる可能性が低くなります。」 適応免疫系が通常は目に見えない（自己類似性が高い）病原性ペプチドを異物として識別するのに役立つワクチン要素を設計することで、研究者や臨床医は、治療的介入だけに頼るのではなく、病気との戦いにおいて人間の自然な防御力を動員できるようになります。自己免疫反応を引き起こします。 3. 病原体によって引き起こされる自己免疫疾患 – 場合によっては、ヒトのペプチドと高い自己類似性を持つ病原体が、有害であると同時に自己であると識別されることがあります。 これにより、適応免疫系が病原体を標的にして破壊するように刺激されると同時に、同様の安全な体細胞ペプチドも標的にし、その結果発現性自己免疫副作用が引き起こされます。
残念なことに、免疫自己概念についての長年の研究と無数の引用にもかかわらず、この概念の標準的な定義は依然としてとらえどころがありません。 プラドーは、最近の免疫学の文献で少なくとも 5 つの自己の定義を特定しました。 皮肉なことに、何十年にもわたって改訂されてきたにもかかわらず、バーネットのオリジナルの「遺伝的」自己概念は依然として最もよく使用されています。
では、この定義の課題はどのように克服できるのでしょうか?
自己ペプチドと非自己ペプチド、ひいては自己相似性を正確に定義するには、まず適応免疫カスケードとその構成要素についての理解を深めなければなりません。 簡単に言うと、適応免疫認識の基本単位は主要組織適合性複合体 (MHC) 分子 (ヒト白血球抗原と呼ばれます) で構成されます。 [HLA] ヒトの場合）、提示されるペプチド（そして、自己または非自己として識別される）、および T 細胞受容体。
「…T 細胞応答の質は、ペプチドと HLA の間の相互作用、提示されたペプチドの配列と 3D 構造、TCR の親和性と結合力、共刺激受容体と抑制性受容体の関与、抗原の投与量、およびサイトカイン環境。 さらに、 T細胞 これはクオラムセンシングに依存し、周囲の環境にある他の T 細胞から受け取ったサイトカインによって媒介されます。 T 細胞レパトアの発達を包括的に理解することで、なぜ自己タンパク質との類似性が免疫応答の性質を形成する上で重要な役割を果たすのかが明らかになります。」
提示されたペプチドは、胸腺内で T 細胞レパートリーの形成を引き起こします。 リンパ系前駆細胞 (「胸腺細胞」) は最初に、HLA が提示する自己ペプチドによって媒介されるプロセスであるポジティブ選択を受けます。 胸腺細胞の結合の程度（自己類似性の程度によって支配される）によって、最終的に免疫寛容のメディエーターである Treg になる胸腺細胞の数が決まります。 HLA が提示する自己ペプチドに結合できない胸腺細胞は破壊されます (すべての胸腺細胞の約 95%)。
Treg 媒介の自己寛容は、自己認識の進化的制約、そして最近では免疫自己の時空間的変動に起因することがますます高まっています。 これらの要因は、免疫療法に対する患者の反応の大幅なばらつきを支えるメカニズムであると仮説が立てられています。同じ個人が、以前は良い結果を示していた免疫療法に対して有害な反応を示した例が過去に混乱を招いています。 それでも、最近の研究では、T 細胞のレパートリーが年齢や環境に基づいて変化する可能性があることが判明しました。
結論
この総説は免疫自己概念の単一の統一的な定義を提示することはできていないが、時間の経過に伴うこの概念の理論と進化、および自己ペプチドと非自己ペプチド間の適応免疫系の区別を支配する分子機構に焦点を当てている。 これにより、将来の研究者は、現在ではほとんど反証されているものの、現在の文献で積極的に引用され続けている古風な理論に制約されるのではなく、免疫応答のメカニズムの基礎に焦点を当てることができるようになります。
「…免疫自己との類似性は考慮すべき重要な要素であるため、免疫自己の曖昧な定義はワクチン設計やネオアンチゲンの同定において大きな課題となっています。 適応免疫認識の複雑さと広範囲にわたる潜在的なペプチド配列により、従来の方法を使用して自己相似性を正確に評価することが困難になります。 それにもかかわらず、現在進行中の技術の進歩により、正確で個別化された測定の将来の開発が促進される可能性があります。」
参考雑誌:
- Koncz, B.、Balogh, GM、および Manczinger, M. (2024)。 自分自身への旅: 免疫自己の曖昧な定義とその実際的な意味。 米国科学アカデミー紀要 (Vol. 121、Issue 23)。 米国科学アカデミーの議事録DOI – 10.1073/pnas.2309674121、 https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2309674121
1715662553
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2024-05-14 03:46:00