「スマートセル」設計の大きな進歩

ライス大学の生物工学者は、人間の細胞内にカスタムの感知応答回路を構築するための新しい構築キットを開発しました。サイエンス誌に掲載されたこの研究は、合成生物学の分野における大きな進歩であり、自己免疫疾患やがんなどの複雑な症状の治療法に革命をもたらす可能性がある。

「炎症、腫瘍増殖マーカー、血糖値などの特定の信号にどのように反応するかを『決定』できるタンパク質でできた細胞内の小さなプロセッサーを想像してみてください」とシステム・合成・物理生物学の大学院生、シャオユー・ヤン博士は語る。 。研究の筆頭著者であるライス博士のプログラム。 「この研究により、病気の兆候を検出し、それに応じてカスタマイズ可能な治療法を即座にリリースできる『スマートセル』の構築に大きく近づくことができます。」

人工細胞回路設計への新しいアプローチは、リン酸化に依存しています。これは、細胞が環境に応答するために使用する自然なプロセスであり、タンパク質にリン酸基を追加することを特徴としています。リン酸化は、細胞外シグナルの細胞内反応への変換（移動、物質の分泌、病原体への反応、遺伝子の発現など）を含む幅広い細胞機能に関与しています。

多細胞生物では、リン酸化に基づくシグナル伝達には、多くの場合、ドミノ倒しのような多段階のカスケード効果が含まれます。ヒト細胞における治療目的でこの機構を利用するこれまでの試みは、天然の既存のシグナル伝達経路を再設計することに焦点を当てていた。しかし、経路が複雑であるため扱いが難しく、応用は依然としてかなり限られています。

しかし、ライス研究者の新たな発見のおかげで、「スマートセル」工学におけるリン酸化ベースの革新は、今後数年間で大幅に増加する可能性がある。この画期的な進歩を可能にしたのは、視点の変化でした。

リン酸化は、細胞の入力（つまり、細胞がその環境で遭遇または感知したもの）から出力（細胞が応答して行うこと）に至る一連の相互接続されたサイクルとして展開する一連のプロセスです。研究チームが気づき、証明しようとしたのは、カスケード内の各サイクルを基本単位として扱うことができ、これらの単位を新しい方法で結合して、細胞の入力と出力を結び付けるまったく新しい経路を構築できるということです。

「これにより、シグナル伝達回路設計の余地が劇的に広がります」と、生物工学および生物科学の助教授であり、この研究の責任著者であるカレブ・バショール氏は述べた。 「リン酸化サイクルは単に相互接続されているだけでなく、相互接続可能であることが判明しました。これは、以前はこのレベルの洗練度で実行できるかどうか確信が持てなかったことです。

「私たちの設計戦略により、高度に調整可能であるだけでなく、細胞の生存率や増殖率に影響を与えることなく細胞自体のプロセスと並行して機能できる合成リン酸化回路を設計することができました。」

これは簡単に聞こえるかもしれませんが、細胞内および細胞外出力の設計を含め、ユニットを構築、接続、調整する方法のルールを理解することは決して簡単ではありませんでした。さらに、合成回路を生きた細胞に構築して実装できるという事実は、当然のことではありませんでした。

「私たちは、完全に人工タンパク質部分から構成される合成シグナル伝達回路が、ヒトの細胞に見られる天然のシグナル伝達経路と同様の速度と効率で機能すると必ずしも期待していませんでした」とヤン氏は語った。 「言うまでもなく、それが事実であるとわかって私たちはうれしい驚きを感じました。それをやり遂げるには多大な努力と協力が必要でした。」

細胞回路設計への日曜大工のモジュール式アプローチは、天然のリン酸化カスケードの重要なシステムレベルの能力、つまり弱い入力信号を巨視的な出力に増幅する機能を再現できることが証明されました。この効果の実験的観察により、チームの定量的モデリング予測が検証され、合成生物学の基礎ツールとしての新しいフレームワークの価値が強化されました。

感知して応答する細胞回路設計への新しいアプローチのもう1つの明確な利点は、リン酸化がわずか数秒または数分で急速に起こるため、新しい合成リン酸化シグナル伝達回路は、同様のタイムスケールで発生する生理学的イベントに応答するようにプログラムできる可能性があることです。 。対照的に、これまでの合成回路設計の多くは転写などの異なる分子プロセスに基づいており、活性化するには何時間もかかる場合がありました。

研究者らはまた、回路の感度と炎症因子などの外部信号に反応する能力についてもテストした。その翻訳可能性を証明するために、チームはこのフレームワークを使用して、これらの因子を検出できる細胞回路を設計し、自己免疫の再燃を制御し、免疫療法に関連する毒性を軽減するために使用できる可能性があります。

「私たちの研究は、信号に迅速かつ正確に応答するプログラム可能な回路を人間の細胞に構築することが可能であることを証明しており、合成リン酸化回路を設計するための構築キットの最初の報告である」と副所長も務めるバショール氏は述べた。ライス合成生物学研究所は、この分野におけるライスの深い専門知識を活用し、共同研究を促進するために今年初めに設立されました。

研究所所長を務めるキャロライン・アジョ＝フランクリン氏は、今回の研究結果はイネの研究者が合成生物学において行っている革新的な研究の一例であると述べた。

「過去 20 年間で、合成生物学者が細菌が環境の合図に徐々に反応する方法を操作する方法を学んだとすれば、バショール研究室の研究は、変化に対する哺乳類の細胞の即座の反応を制御するという新たなフロンティアに私たちを前進させるでしょう」とアジョフランクリンは述べた。生物科学、生物工学、化学および生体分子工学の教授であり、テキサス州癌予防研究所の奨学生でもあります。

ヤン X、ロックス JW、ジャン K、ウォルターズ AJ、ライ K、リュー J、グエン J、オルソン SD、メータ P、コリンズ JJ、ダリンジャー NM、バショール CJ。
ヒト細胞における合成リン酸化シグナル伝達ネットワークの構築。
科学。 2025 年 1 月 3 日;387(6729):74-81。土井： 10.1126/science.adm8485