「スイッチ」は難治性小児がんの増殖を止める可能性がある

RNA ががんの増殖を促進する「飛沫ハブ」をどのように構築するのか、そしてそれをどのように解体するのかを明らかにすることで、科学者たちは、最も厄介な小児がんの 1 つを阻止するのに役立つ可能性がある重要な弱点を発見しました。

都市では、コワーキング ハブが人々とアイデアを結び付けます。がん細胞の内部にも同様のハブが形成されますが、それらは進行を促進するのではなく、病気を加速させます。これは、テキサス A&M 大学健康科学センター (テキサス A&M ヘルス) の研究者らが、希少かつ悪性度の高い腎がんの細胞内で発見したものです。

彼らの新しい研究は、 ネイチャーコミュニケーションズ 通常は単なるメッセンジャーである RNA がどのように乗っ取られて、核内に液体のような「液滴ハブ」が構築されるかを示しています。これらのハブは指令センターとして機能し、成長促進遺伝子のスイッチを入れます。

しかし、チームはこれを観察するだけに留まらず、オンデマンドでハブを溶解する分子スイッチを作成し、ハブを切断しました。 がんの増殖 その源にある。

彼らが研究している癌は、転座性腎細胞癌（tRCC）と呼ばれるもので、子供や若者が罹患するが、現在は効果的な治療法がほとんどない。これは、染色体が交換され、間違った場所で融合するときに形成されるハイブリッド遺伝子である TFE3 腫瘍融合によって引き起こされます。

これまで、これらの融合タンパク質がどのようにしてそのような悪性腫瘍を引き起こすのかは不明のままでした。研究者らは、これらの融合がRNAを構造足場として利用していることを発見した。受動的なメッセンジャーとしての従来の役割とは異なり、これらの RNA は現在、主要な分子をクラスター化する凝縮物として知られる液滴を積極的に組み立てています。これらの液滴は転写ハブ、つまり癌を促進する遺伝子のスイッチを入れるホットスポットになります。

「RNA自体は単なる受動的なメッセンジャーではなく、これらの凝縮物の生成を助ける能動的な役割を担っているのです」とテキサスA&M健康生物科学技術研究所の教授で主任著者のユン・ファン氏は言う。

研究者らはまた、PSPC1と呼ばれるRNA結合タンパク質が安定剤として機能し、液滴を強化して腫瘍増殖のさらに強力なエンジンとなることも発見した。

この隠されたプロセスを解明するために、チームは分子生物学における今日の最も先進的なツールのいくつかに頼りました。

• CRISPR 遺伝子編集により、患者由来のがん細胞の融合タンパク質に「タグ」を付け、これらのタンパク質がどこへ行くかを正確に追跡できるようになります。
• SLAM-seq は、新しく作られた RNA を測定し、液滴の形成に伴ってどの遺伝子のスイッチがオンまたはオフになるかを示す次世代シーケンス手法です。
• CUT&Tag と RIP-seq を使用して、融合タンパク質が DNA と RNA に結合する場所をマッピングし、正確なターゲットを明らかにします。
• プロテオミクスにより、液滴に引き込まれたタンパク質をカタログ化し、PSPC1 が重要なパートナーであることを特定します。

これらの技術を重ねることで、研究者らは、TFE3 オンコフュージョンがどのように RNA をハイジャックしてがんの増殖ハブを構築するのかについて、これまでで最も明確な全体像を構築しました。

発見だけでは十分ではありませんでした。研究チームが知りたかったのは、もし飛沫ががんの原動力であるなら、それを止めることができるのかということだ。

これをテストするために、彼らはナノボディベースの化学遺伝学的ツール、つまり設計分子スイッチを設計しました。仕組みは次のとおりです。

• ナノボディ (小型の抗体フラグメント) がディゾルバータンパク質と融合されています。
• ナノボディは、がんを駆動する融合タンパク質をロックオンします。
• 化学的トリガーによってディゾルバーが作動すると、液滴が溶解し、ハブがバラバラになります。

結果？研究室で培養されたがん細胞とマウスモデルの両方で、腫瘍の増殖が停止しました。

「現在、tRCCには効果的な治療法がほとんどないため、これは興味深いことです」とトランスレーショナルがん研究センターの所長で教授のYubin Zhou氏は言う。

「凝縮物の形成を標的にすることで、従来の薬では対処できなかった、がんを攻撃する全く新しい角度が得られます。より正確で、潜在的に毒性が低い治療法への扉が開かれます。」

研究チームにとって、この研究の最も力強い部分は、RNAがこれらのハブを構築するのを観察するだけでなく、それらが解体できることを確認することでした。

「これらの融合タンパク質がRNAや他の細胞パートナーとどのように相互作用するかをマッピングすることで、このがんがなぜこれほど進行性であるのかを説明するだけでなく、治療的に利用できる弱点も明らかにします」と生物科学技術研究所の研究助教授、Lei Guo氏は言う。

多くの小児がんも融合タンパク質によって引き起こされるため、その影響は tRCC をはるかに超えて広がります。これらの凝縮物を溶解できるツールは、がんの発生源でエンジンルームを遮断するための一般的な戦略となる可能性があります。

tRCCは小児および青少年の腎がんの30%近くを占めていますが、患者や家族にとって治療の選択肢は限られており、転帰は不良であることが多いです。この研究は、がんがその増殖機構をどのように組織化するかを説明するだけでなく、がんを阻止する具体的な方法も提供します。

「この研究は、壊滅的な病気に直面している若い患者に新たな希望を生み出す基礎科学の力を浮き彫りにしています」とファン氏は付け加えた。

コワーキングハブへの電力を遮断すると内部の活動がすべて停止するのと同じように、がんの「飛沫ハブ」が溶解すると、がんの増殖能力が停止する可能性があります。 RNAがこれらのハブを積極的に構築する方法を示し、その足場を解体する方法を設計することにより、研究者らは最も困難な小児がんの1つである小児がんの弱点と治療への新たな道筋の両方を明らかにした。

ソース： テキサス A&M 大学