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文：バオ・フイリン

ちょうど息の合間に

危機後のこの時代では、2020年初頭の差し迫った災害の感覚を忘れてしまいがちです。その年の2月末、日本のクルーズ船で数百人が新型コロナウイルスの陽性反応を示し、ただちに隔離され、乗客は次々と死亡しました。 2週間後、イタリアを襲った疫病の嵐は日本のクルーズ船の窮状を超えた。

大量の重症患者が突然病院に押し寄せ、すべての病院が圧倒された。数百人が死亡し、イタリアは封鎖状態となった。ウイルスは急速に広がり、国民にパニックを引き起こしましたが、どのように広がったのか正確には誰も知りませんでした。隣人、飛行機の乗客、スーパーマーケットや乗り物に乗っている見知らぬ人から呼吸するだけでウイルスに感染し、死亡するのではないかと誰もが心配しています。

この新しい病気は新型コロナウイルス感染症 (Covid-19) であり、その話は今や世界中のすべての家庭に知られています。

ファイザーは数年前にSARS研究を公に共有していたが、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の脅威が高まる中、同社は5231に関するさらなるデータを公開することを決定した。すべての製薬会社と研究機関は、新型コロナウイルスのプロテアーゼ阻害剤を開発するためにファイザーのデータを利用する機会を持つことになる。

オープンな姿勢をとった企業はファイザーだけではなかった。新型コロナウイルス感染症が発生したとき、製薬会社、学界、規制当局、公衆衛生当局を含むあらゆる階層の人々が集まり、この恐ろしい新しい病気と闘うために科学的、医学的アイデア、さまざまな情報やリソースを共有しました。

当時、ファイザーの研究開発責任者であるドースタイン氏を含む各企業の初期段階の研究開発部門の責任者と、ロシュで働いていた私は、「新型コロナウイルス感染症の治療介入とワクチンの加速（ACTIV）」アクショングループに参加するよう招待された。これは、研究戦略を策定し、最も有望な薬やワクチンの開発を加速するための官民パートナーシップの組み合わせです。

この行動グループは、国立衛生研究所および生物医学先端研究開発局、疾病管理予防センター、FDA を含む関連機関と毎月会合を行っています。米国国防総省や退役軍人省などの政府機関、ワープ・スピード作戦や欧州医薬品庁、学界、慈善団体、多数のバイオ医薬品企業の代表も参加する。

このレベルの協力は前例がありません。

3つの大きな問題

さらなる研究開発作業を実行するには、5231 のサンプルが必要です。しかし、サンプルのバッチを合成するだけでも、数週間から数か月かかる場合があります。特別な出発原料を配合するには約 10 のステップが必要で、各ステップには 3 ～ 8 日間の作業が必要です。材料は世界中の専門化学会社から調達し、適切なバッチ検査、精製、定期的な記録を受ける必要があります。すべてを完了するには、長くて複雑な作業になる可能性があります。

幸いなことに、ファイザーには 2003 年に製造された 5231 の少量のバッチがまだ残っています。それはわずか数グラムですが、研究を開始するには十分です。ファイザーは、生化学検査、生物学的検査、毒性検査、製剤など、必要なすべてのチームにサンプルをミリグラム単位で配布します。一銭一銭は本当に貴重です。

アラートン氏のチームは 5231 を詳しく調査し、3 つの大きな欠陥を発見しました。

最も明白な問題は、この分子は腸壁を通過できず、錠剤や錠剤の形ではなく静脈内にのみ投与できるため、経口摂取できないことです。このような薬は病院にいる​​重篤な患者にとっては問題ではないが、在宅にいる大多数の人にとっては役に立たない。

次に溶解性の問題です。 5231 は液体に溶けにくいため、静脈内投与薬として使用できるかさえ疑問です。

最後のポイントは分子自体の安定性です。 5231 は血中で長く持続せず、半減期は 1 時間未満です。これは、薬物の半分が投与後 1 時間以内に分解されることを意味します。言い換えれば、5231 を処方するには、患者は数日間静脈内点滴を受けながら、薬剤を持続点滴として投与する必要があります。

当時、すでに世界中の病院は満員となり、恐ろしい混乱の場面が時折演出されていました。入院前に症状を治療し、早期に薬を投与することが必要な医学的措置でした。静脈内注射はほとんどの場合現実的ではありません。

アラートン、アンダーソン、ドースタインは、その使命は明確であると信じていた。彼らは、新型コロナウイルスと効果的に戦うことができ、経口錠剤を通じて吸収できる、つまり経口使用率が高い5231の構造に基づいた安定した新しい分子を設計する必要がある。そして、安全性や品質を損なうことなく、記録的な速さで完了しなければなりません。

アラートン氏は、「こうしたニュース映像をテレビで見て、黙って行動を起こすことは不可能だ」と語った。

5231 は溶けにくく不安定で、腸壁を通過できません。幸いなことに、アラートンは薬物動態学と薬物代謝の達人でした。アラートンは 10 歳のときにアレルギーのために抗ヒスタミン薬を服用し、それ以来薬の効果に魅了されてきました。

サフォーク郡で、彼女は有機化学に強い関心を持つ優秀な教師に出会いました。彼女は、分子内の原子の配置の違いが人間の健康にどのような影響を与えるかについてさらに興味を持っていました。アラートン氏は、イギリスのサンドイッチにあるファイザーのキャンパスで医薬品化学者として働いた後、薬物動態学と薬物代謝の分野に入り、体内の必要な場所に薬物を届ける方法を研究しました。

薬物動態特性が不十分なために、最終的には臨床試験に合格しない、本来は価値のある分子が数百、さらには数千も存在します。アラートンは、薬物動態の問題の真相を解明しようと決意した新世代の化学者の一員でした。

迷彩要素

アラートンは、新しい分子の設計を主導するためにダフィッド・オーウェンを任命した。オーウェンはイギリスのニューベリーで育ちました。彼の元々の夢は医者になることでした。その後、1日医師体験キャンプに参加し、人生の志を変えた。 「医療スタッフが手術器具を持っているのを見て、完全に怖くなった」と彼は語った。

しかし、医学を学ぶために化学も勉強し、進路変更の道が開かれました。オーウェンは有機合成、つまり分子を作るのがとても好きでした。彼はファイザーのサンヴィ・チー・キャンパスで仕事を見つけ、そこで彼が言うところの「生物学を計画的に破壊する」ことを学びました。この経験は彼に深い影響を与えました。

「祖母を93歳まで生かした薬、アムロジピンを最初に発明した人物の隣で換気フードで働いていたとき、私は畏敬の念を抱きました。」

オーウェンの見解では、化学は医薬品開発の中心です。 「私が特に医薬化学に興味があるのは、創ることができるからです。最終的には、他のすべての分野が毒性、効力、有効性などの分子の特定の特性を測定するようになりますが、それを操作してより良い分子を発明できるのは化学者だけです。」

2020年3月13日金曜日、アラートンはアービングを新型コロナウイルス感染症用経口薬の研究開発チームのリーダーに任命した。発生から今日に至るまで、ファイザーの従業員のほぼ全員が無期限に在宅勤務を続けています。世界中で4,000人以上がこの病気で死亡しており、米国全土で感染者が発生している。世界保健機関は最近、流行が「世界的パンデミック」段階に入ったと宣言した。

オーウェンのチームの最初のステップは、目の前にある経口薬になる可能性のある分子を見逃さないように、2003年の研究を見直し、その年に抗ウイルス研究開発チームによって提案されたすべての潜在的なSARS化合物をスクリーニングすることでした。しかし、予備スクリーニングでは他の分子は同定されず、依然として 5231 が最良の候補です。

次のステップは、5231 を使用して経口的に許容可能なプロドラッグの作成を試みることです。これは、5231 分子を修飾して、腸壁を通過して元の形状に戻ることができるようにすることです。患者がトローチを飲み込んだ後、理論上のプロドラッグは腸から吸収され、血流に入り、再び 5231 に変換されます。このトリックが機能すれば、トリミング作業は迅速かつ簡単になります。

オーウェンは分子構造を注意深く調べた結果、5231 が明らかな理由で腸壁を通過できないことを発見しました。 5231 にはヒドロキシル基 (-OH) と他の 4 つの水素結合供与体があります。これらの分子グループは極性があり、多くの場合親水性であり、生体細胞膜を構成する脂肪分子とは相互に排他的です。

アーヴィングはビデオ会議を通じて、トップデザイン化学者のジェイミー・タトル、医薬品化学者のマット・サモンズ、コンピュータ・シミュレーション・エンジニアのジョイ・ヤン、合成化学研究室のリーダーのマット・リースを含む化学者の精鋭チームを編成した。

彼らは、5231 に何かを追加して、問題のある分子クラスターを一時的に「カバー」できると考えました。リース氏は興味深い例えをしています。「分子の腸による吸収を妨げる問題のある領域をブロックするために、分子の片側に手袋をし、反対側に帽子をかぶせるようなものです。」

小さな分子を追加すると、ヒドロキシル基がエステルに変換されます。エステルは揮発しやすく、果物や香水の心地よい香りの原因となります。それらはバイオフィルムを容易に通過します。偽装された 5231 が腸壁を通過すると、エステルを分解できる血中の酵素であるエステラーゼが、追加された分子群を迅速に除去し、5231 の抗ウイルス効果を回復します。リン酸などの他の切断可能な分子群を使用して、他の水素結合供与体を隠すことができます。リース氏の言葉を借りれば、これらの添加物は「分子を滑らかにし」、腸壁をよりスムーズに通過できるようにします。

アミット・カルグトカール率いる薬物代謝の専門家チームは、この化学者グループと協力して、化学者たちが提案した候補分子が必要な重要な代謝特性、つまり腸内や血液中の分子の安定性と腸壁を通過する能力を備えているかどうかをテストした。

カグカの検査には、人間の腸管培養物、つまり消化管内の物質のサンプルも含まれていた。テスト結果は、化学者らの候補プロドラッグがすべて無効であることを示しました。 「それらはすべて加水分解されています」とカグカ氏は説明する。つまり、腸内培養液中の酵素と酸によって分解されます。追加された帽子や手袋は不安定であるだけでなく、分子の主要な構造さえも激しい消化環境で破壊されます。

この結果は実際には驚くべきことではありません。 「ペプチド模倣物はすべて、タンパク質分解の課題に直面します」とカグカ氏は言う。言い換えれば、タンパク質を模倣しようとする薬は、多くの場合、生物のタンパク質を切断する酵素によって破壊されます。

すぐに修復された道路を継続できないことは明らかでした。

したがって、残された選択肢は 1 つだけです。まったく新しい分子を設計することです。この分子は、5231 の抗ウイルス特性を備えながらも、5231 の薬物動態学的欠点を持たないものでなければなりません。通常は数年かかるプロジェクトを、アーバインの医薬化学者チームは、世界的な健康上の緊急事態の中、数か月で急いで完了する必要がありました。

オーウェンさんは「新型コロナウイルスに感染するのが怖い。買った食料品はすべて消毒し、48時間ガレージに保管している。食料の保管が必要だと考えて2台目の冷蔵庫も購入した。状況がどうなるかは分からない」と認めた。彼の子供たちは十分な年齢で基本的に独立していますが、彼は英国に住む両親のことを心配しています。 「もし病気になったら行けないって言いました。」

アラートン氏はさらに、「世界中のどこでも同じように、私たち全員が対処しなければならない課題を抱えている」と付け加えた。

ロックダウンに入る国が増えています。 4月中旬の時点で、世界中で10万人以上が新型コロナウイルス感染症で死亡し、当時の英国首相も集中治療室に入った。ファイザーの本社があるニューヨーク市は、この病気の新たなホットスポットとなっている。 4月7日だけで815人のニューヨーク住民が死亡した。連邦政府は1,000人以上の軍医療関係者をニューヨークに派遣し、州兵が遺骨収集という重責を担った。

ニューヨーク市の病院の最前線にいる学界の元同僚数名との会話を通じて、私は病院職員が毎日直面している課題や悲劇について聞きました。妻と私が6,000キロも離れたところで立ち往生している間、クイーンズに住む80歳の義理の両親のことがますます心配になりました。どうやって安全を確保しているのでしょうか？

分子に対して手術を行う

他の多くの人々と同様に、アービング氏の化学者チームは自宅にこもり、ビデオリンクを通じて 5231 の分子構造を検討し、どの部分を残し、どの部分を廃棄するかを決定した。オーウェン氏は「私たちの使命は実際に分子を操作することだ」と語った。

彼らが最初に注目したのは、分子の通過を妨げる腸壁の部分でした。彼らは、ヒドロキシル基を除去し、水素結合供与体の数を減らし、炭素含有量を増やして分子をより親油性にし、つまり脂肪にアクセスしやすくしたいと考えました。彼らは、目標を達成するには分子の大部分を置き換える必要があることを知っていました。

しかし、これらの大きな変更を加える際には、主要なプロテアーゼのシステイン残基をロックする部位を 5231 上に保持する必要もありました。さまざまな条件を検討した後、タトル氏のチームは、主要なプロテアーゼを阻害できるだけでなく、経口錠剤にもできる理論上の分子の設計を開始した。

彼らは、チームが実際に合成できる量をはるかに超える多くの理論上の分子を提案したため、ヤング氏はコンピューターを使用して、腸壁を透過する難しさやシステイン残基に結合する能力など、人体内での各理論上の分子の挙動をシミュレートする必要がありました。最も有望と思われる分子のみが実際の合成段階に進みます。

第 2 章では、コンピューター シミュレーションの力について説明しました。パンデミック中、誰もが研究室などの公共の場を避けようとしているとき、コンピューターシミュレーションの価値はさらに高まります。

タトルとヤングが理論的な研究を完了した後、リースと合成化学者のチームは最も有望な分子を合成するために研究室に足を踏み入れました。 「私が自宅で備品を滅菌し、ホームオフィスを設置している間に、私の勇敢な仲間たちが研究室に戻ってきました」とオーウェンは語った。

勤務地に行くにはコネチカット州知事からの特別な許可書が必要です。ファイザーのグロトンキャンパスは当初、3,000人を収容できるように設計されていたが、パンデミック中、広大な駐車場に車を停めていた科学者はわずか40人程度だった。リースと彼のチームメンバーは、反響する廊下を一人で歩くことが多かった。

合成チームの仕事は基本的に、新型コロナウイルスの主要なプロテアーゼが「期待している」ものを模倣する分子を作成することだ。彼らは、腸内ですぐに分解されてしまうため、通常のペプチドは使用しないことにしました。人工ペプチドは消化酵素に対する耐性が高く、比較的安定しているため、第一選択となりました。

ウイルスのプロテアーゼは通常、ポリタンパク質上のグルタミンおよびロイシン残基に結合します（グルタミンとロイシンはアミノ酸です）。そのため、タトル氏の設計チームはグルタミンとロイシンに「似た」化学的な「プラグイン」を探しました。理想的には、これらの模倣物のプロテアーゼに対する結合力は、元のアミノ酸の結合力を超えます。言い換えれば、薬剤はポリタンパク質に「勝ち」、最初にプロテアーゼの分子のハサミをつかみます。

Reese らは、天然アミノ酸を修飾して得られる化合物である二環式プロリン類似体であるロイシンをシミュレートできるプラグインを選択しました。 Yang En 氏はこれについてコンピューター シミュレーションを実行し、その効果が非常に優れており、まさにプロテアーゼが認識できる構造であることを発見しました。さらに、より大きな分子の一部となるため、消化酵素による分解を受けにくくなり、経口使用の増加に役立ちます。

二環式プロリン類似体は自然界には存在しませんが、キク科植物の抽出物から始まる長く複雑なプロセスを経て合成できます。プロセス全体には費用がかかり、数か月かかる場合もあります。当時は大規模な産業利用がなかったため、実際には在庫が非常に少ないです。ファイザーは候補分子を最初に合成する際、原材料をミリグラム単位で注文する。

一見有望に見えるこの分子構造は研究チームの注目をますます集めており、希少な二環プロリン類似体の重要性がますます高まっています。候補分子をさらに試験し、できれば最終的に臨床試験に移行するには、より大量の分子が必要になります。そこでファイザーの外部調達チームは、世界中の化学プラントの在庫を精査し始めた。当時の彼らの推定によると、この貴重な物質は地球上にわずか9キログラムしか存在していませんでした。

ファイザーがほぼ全額を買収した。

同時に、アンダーソン氏は抗ウイルス分野におけるファイザーの専門的能力を再構築するためにできるだけ早く取り組んでいます。彼女は経験豊富なウイルス学者を雇用し、新型コロナウイルスを安全に扱い、潜在的な臨床薬候補をいつでも試験できるよう、バイオセーフティーレベル3の基準を満たす研究所を設立した。

彼女のチームが取り組む重要なタスクの 1 つは、新しい in vitro アッセイの開発です。前臨床薬の開発で使用される試験方法は、多くの場合、より単純で、校正要件がそれほど厳しくなく、規制当局への医薬品の提出に必要な基準を満たしていません。アンダーソン氏は、ファイザーのすべての新しい検査が規制当局が要求する品質を確実に満たすために、一度に一歩ずつ取り組むことにしました。

これは、研究開発の初期段階により多くの労力と資金を投資する必要があることを意味しますが、タイムスケジュールが短縮され、試験に成功した医薬品をできるだけ早く患者に提供できるという利点があります。彼らは、ハイスループットアッセイで化合物を試験し、外部協力を利用してプロセスをスピードアップできるパートナーを探しています。

本の紹介

この記事は、Tianxia Culture 発行の「解毒剤: 人生を変える 8 つの革新的な薬」からの抜粋です。

著者: 鮑恵林
翻訳者: 王維芬

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あらゆる解毒剤の誕生は人類が諦めない証拠だ！病気の発生から解毒剤の出現まで、それは長く曲がりくねった道です。そのプロセスには、直感的なひらめきだけでなく、想像力、水平思考、みんなの知恵と技術、基礎研究への好奇心、問題を解決する創造力と忍耐力が必要です。

専門家が語った驚くべき物語、8 つの医薬品、8 つの有望な現実の科学的冒険

この本の著者は製薬業界で長く働いてきた優秀な医師です。彼は 8 つの物語を通して、現代医学がどのように開発され、それが人々の生活をどのように変えるのかを語ります。がん、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）、エイズ、筋ジストロフィー…医薬品の研究開発の冒険が次々と読者に病気の原因と解決策を理解させます。患者と研究者による真の希望の追求は、「ロレンツォの油」のように、どの物語も感動と感動を与えます。

医学でのキャリアを追求したい学生にとって、バオ博士が提供する洞察は学ぶ価値があります。医学の謎を理解したい一般の人々に向けて、これは製薬会社の秘密への扉を開き、薬が病気をどのように治療するかを理解する、珍しい人気科学作品です。

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担当編集者：朱佳儀
検証編集者: Weng Shihang