PSI の研究者は、放射性核種を使用して腫瘍診断の方法を最適化します

ポール シェラー研究所 PSI の研究者は、ETH チューリッヒと協力して、放射性核種を使用した腫瘍診断法を最適化しました。 潜在的な副作用は、分子トリックによって大幅に削減できるようになりました。 研究者は、科学雑誌の最新号でその結果を報告しています 生物有機化学および医薬品化学.

いわゆる放射性医薬品の新しいクラスの開発により、研究者は長い間腎臓に残る放射性物質の問題に対処することができました。 彼らのアプローチは、腎臓で分解できる追加のタンパク質に依存しています。 この切断により、薬物から放射性物質が分離され、尿路に直接入り、排泄できるようになります。

放射性医薬品は、注射によって投与される医薬品であり、体内の腫瘍を検出して攻撃するために使用できます。 原則として、これらの物質は放射性核種と生体分子で構成されています。 生体分子、例えば抗体またはペプチドは、組織の特定の表面構造に特異的にドッキングする。 放射性核種は放射線を放出し、これを使用して腫瘍を検出したり破壊したりできます。

原理は単純に聞こえますが、すぐに使用できる薬になるまでには多くのハードルがあります。 放射性核種を生体分子に結合するという純粋に実際的な困難は別として、最初に適切な分子を見つけることは不可欠であり、挑戦的です。 PSI の放射性医薬品科学センターの薬理学グループの責任者である Martin Béhé は、この問題について次のように説明しています。健康な組織に結合する可能性があり、偽陽性の診断につながる可能性があります。」

細胞外マトリックスの標的化

しかしながら、適切な分子については、腫瘍の表面以外に、例えばいわゆる細胞外マトリックスなど、他の可能な標的が存在する。 腫瘍を直接標的にする代わりに、Martin Behé が率いる研究グループは、この細胞外マトリックスに狙いを定めました。 細胞と細胞の間に位置する組織の一部です。 この空間は、細胞が埋め込まれている三次元のフレームワークとして描くことができます。これは、細胞外マトリックスが細胞と常に交換されており、細胞の成長や細胞内の化学バランスなどを調節しているため、非常に複雑で柔軟なフレームワークです。 . がん細胞の増殖などの病理学的プロセスでも、細胞外マトリックスは重要な役割を果たします。 多くの研究は、その中に存在する特定のタンパク質が癌細胞の生存率を促進することを示しています. 実際、腫瘍の増殖には細胞外マトリックスのリモデリングが伴うことが示されています。

PSI の Martin Béhé と ETH Zurich の応用メカノバイオロジー研究所の責任者である Viola Vogel が率いる研究者は、このリモデリングを利用して、放射性核種を腫瘍組織に導入したいと考えています。 具体的には、フィブロネクチンとして知られるマトリックス内の特定のタンパク質に注目しています。 健康な組織では、フィブロネクチンは拡張した緊張した構造を示し、病気が進行するにつれて弛緩し始めます。 Martin Béhé は次の例えを提供しています。ギャップが閉じ、結合親和性が向上します。」 したがって、フィブロネクチンは、その化学組成を維持しながら構造変化を受けます。 ただし、この変化は、特定のペプチドとの結合親和性を大幅に高めるには十分です。

以前の研究で、Martin Behé と彼のチームは、いわゆるフィブロネクチン結合ペプチド (FnBP) を担体として使用して、標的を定めて腫瘍の細胞外マトリックスに放射性核種を輸送できることを示すことができました。 これを行うために、研究者はフィブロネクチン結合ペプチド FnBP5 を放射性同位体インジウム 111 と組み合わせました。 この放射性医薬品の助けを借りて、前立腺がんを前臨床段階でうまく検出できます。 しかし、放射性核種は腫瘍だけでなく腎臓にも蓄積します。

腎臓の問題

腎臓に高レベルの放射性沈着物があると、イメージングが妨げられるだけでなく、腎臓が損傷を受ける可能性もあります。 この問題は、多くのタンパク質やペプチドが尿として排泄される前に腎臓によってろ過されるために発生します. この複雑なプロセスにより、最終的に完全に分解されるか、他の方法で処理される前に、ペプチドに結合した放射性核種が腎臓に長時間留まる可能性があります。

この問題を解決するために、研究者は FnBP5 ペプチドを、腎臓で分解できる特殊なタンパク質で修飾しました。 このタンパク質は、元のペプチドと放射性核種の間のブリッジとして機能します。 したがって、FnBP5 は依然としてフィブロネクチンにドッキングすることができ、放射性核種を介して腫瘍を可視化します。 しかし、改変された薬物が腎臓に入るとすぐに、余分に追加されたタンパク質が切断され、放射性核種が尿路に直接入り、そこから排泄されます.

この分子トリックにより、研究者は元の薬の有効性を維持しながら、腎臓の放射性沈着物を効率的に減らすことができました.

Béhé: 「私たちの調査結果が、同様の副作用に関連する他の放射性医薬品にも使用できることを願っています。」