PI3Kγ阻害はSARS-CoV-2やその他の感染症における炎症と血管漏出を回避する

12年前、カリフォルニア大学サンディエゴ校のがん研究者らは、有害な炎症細胞を腫瘍組織に送り込むことでがん細胞の生存を助ける分子を特定した。新たな研究では、同じ分子がCOVID-19に感染した肺組織でも同じ働きをし、その分子は再利用した抗がん剤で抑制できることが示された。サイエンス・トランスレーショナル・メディシン誌に掲載されたこの研究は、COVID-19やメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）などの感染症による不可逆的な臓器障害を防ぐための新たなアプローチを示している。

このシナリオで重要な役割を果たすのは、骨髄細胞と呼ばれる炎症細胞と、PI3Kガンマ（ホスファチジルイノシトール3,4,5-キナーゼガンマ）と呼ばれる酵素の2つです。骨髄細胞は、私たちが環境中の病原体にさらされる前に生まれながらに持っている免疫である先天性免疫系に属しており、COVID-19を引き起こすウイルスであるSARS-CoV-2などの致命的な病原体を非常に迅速に殺す働きをします。

「私たちの研究は、COVID-19やMRSAのような重篤な病原体に感染した組織に損傷を与える骨髄細胞の動員を防ぐことができる薬剤は、感染の十分早い段階で投与されれば、組織機能の維持に大きな効果があることを示しています」と、カリフォルニア大学サンディエゴ校医学部病理学・医学部の教授であり、カリフォルニア大学サンディエゴ校ムーアズがんセンターの固形腫瘍治療プログラムの共同リーダーで、この研究の主任著者であるジュディス・バーナー博士は述べています。

他のほとんどのCOVID-19治療薬はウイルスを標的としており、感染そのものを予防するか、感染後にウイルスが増殖するのを阻止する。現在のアプローチは宿主を標的とし、免疫系の過剰反応や肺内での繊維の蓄積を防ぐ。

骨髄細胞は私たちを守ってくれますが、大きなダメージを与えることもあります、とヴァーナー氏は言います。「軽い感染症にかかっていると、骨髄細胞が侵入して細菌を殺し、さらに強力なキラー免疫細胞を呼び寄せる警告を発し、ダメージを治す物質を生成します。しかし、感染が強すぎると、これらの警告信号が過剰に生成され、感染因子を殺すために放出される物質が自分自身を殺すこともあります。それがCOVID-19で起こっていることです。」

PI3Kガンマは、12年前のがん研究で発見されたように、骨髄細胞のがん組織への移動を促進する。現在の研究では、PI3KガンマがSARS-CoV-2に感染した組織への骨髄細胞の移動にも役立つことが示された。これにより、PI3Kガンマを阻害するエガネリシブと呼ばれる抗がん剤が、骨髄細胞を感染組織に移動させるPI3Kガンマの能力を抑制することで、COVID-19の炎症を抑えるのに効果的かもしれないと研究者らは推論した。

科学者らは、バルクRNAシーケンシングとバイオインフォマティクスを組み合わせて、ヒトとマウスの組織を分析し、SARS-CoV-2が感染組織の細胞と分子の構成をどのように変化させたかを確認した。次に、組織をエガネリシブで処理し、PI3Kガンマの抑制が効果を発揮するかどうかを調べた。「COVID-19患者の肺組織のシーケンシングを行い、患者がCOVID-19に感染すると、肺細胞の多くが死滅し、骨髄細胞が大幅に増加することを明らかにしました。感染したマウスでも同じことが分かりました」とヴァーナー氏は述べた。「この薬で治療すると、エガネリシブが骨髄細胞の組織への侵入を防ぎ、それほどのダメージを与えられないことを示しました。さらに研究を進めれば、実際にダメージを回復できるかどうかがわかります」。研究チームは、MRSAに感染したマウスでも同じ結果を得た。

同様のアプローチはまだ臨床使用が承認されていない。「COVID-19危機の初期に、同様の効果を狙った他の薬剤がテストされたが、効果はわずかだった。骨髄細胞を標的とするこの特定のアプローチがCOVIDに有効であることが示されたのは今回が初めてであり、私たちの研究は意義深い」とヴァーナー氏は述べた。

FDAは2020年にエガネリシブの開発を迅速化したが、FDAはまだ承認していない。ヴァーナー氏は、この研究の発表が製薬会社に刺激を与え、COVID-19やMRSAなどの感染症の治療に他のPI3Kガンマ阻害剤の開発を検討するよう促すことを期待している。しかし、彼女はこの論文に取り組んだ感染症の専門家とも協力している。「この研究が、他の疾患の状況でこのアプローチを研究し続けるための資金獲得に役立つことを願っています」と彼女は語った。

この研究は、国立衛生研究所の助成金（JAVへのR01CA226909、R01CA167426、R01DE027325、LCMへのR01CA226909補助金、VNへのR01AI176554）、カリフォルニア州大統領府緊急COVID-19研究シード資金（JAVへのR00RG2398）、カウリンファミリー財団（SPP）、ジョージメイソン大学ファストグラント、エマージェントベンチャーズ、マーケタスセンター（AJM）、およびがん研究所/アービントン博士研究員（JZおよびAG）によって支援されました。 この研究は、UCSD計算生物学およびバイオインフォマティクス共有リソースおよびゲノミクスセンターへのNIH UL1TR001442およびNIH S10 OD026929、UCSDムーアズ総合がんセンターへのNIH P30CA23100、およびJDMへの保健福祉省契約HHSN272201700041I / 75N93021F00002によっても支援されました。

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PI3Kγ阻害は、SARS-CoV-2およびその他の感染症における炎症と血管漏出を回避します。
Sci Transl Med. 2024年7月3日;16(754):eadi6887. doi: 10.1126/scitranslmed.adi6887