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2025-12-08 13:32:00
研究者らは、慢性疼痛、炎症、特定のがんに関連する重要なタンパク質である P2X4 受容体を阻害する方法を発見しました。
の科学者 ボン大学 そして ボン大学病院 (UKB) 彼らは、慢性疼痛、炎症、および特定のがんを対象とした新しい治療法の開発を可能にする分子機構を発見しました。 彼らの調査結果 有望な化合物が、いくつかの治療の難しい症状の中心となるタンパク質であるヒト P2X4 受容体をどのように阻害できるかを明らかにします。
痛み、炎症、がんに関連する受容体
P2X4 受容体は多くの細胞型の膜内に存在し、体の普遍的なエネルギー通貨として知られる分子である ATP に特異的に反応するゲートチャネルとして機能します。 ATP が結合すると、受容体が開いてナトリウムイオンとカルシウムイオンが細胞内に侵入できるようになり、さまざまな生理学的反応が引き起こされます。
免疫細胞では、この活性化により炎症が引き起こされる可能性がありますが、特定の神経細胞では持続的な痛みの信号が生成される可能性があります。一部の腫瘍細胞もこの経路を利用し、ATP 駆動の P2X4 活性を利用して増殖と拡散を促進します。
「この受容体は、慢性炎症や慢性疼痛などの状態で過剰に活性化することがよくあります」とボン大学の製薬・医薬化学部長のクリスタ・ミュラー博士は説明します。 「同様のことが一部の腫瘍細胞にも当てはまります。腫瘍細胞はATPによって分裂を続けるため、転移を形成する可能性もあります。」
製薬会社は長い間、受容体の活性をブロックまたは弱めることができる分子を探してきましたが、成功は限られていました。有望な候補の 1 つは、ミュラーのチームによって開発されたアントラキノン誘導体である PSB-0704 です。 「私たちはそれが実際に何をするのかを知り、同時にこの知識をより良い薬の開発に役立てたいと思いました」と彼女は言いました。
クライオ電子顕微鏡で結合メカニズムを解明
PSB-0704がP2X4とどのように相互作用するかを理解することは、複合体を結晶化する以前の試みが失敗に終わったため、困難であることが判明した。研究チームは代わりに極低温電子顕微鏡 (cryo-EM) に目を向け、何百万もの凍結した受容体と阻害剤の複合体を原子に近い解像度で視覚化できるようにしました。
PSB-0704がP2X4とどのように相互作用するかを理解することは、複合体を結晶化する以前の試みが失敗に終わったため、困難であることが判明した。
「この方法では、P2X4 受容体とアントラキノン誘導体 PSB-0704 の溶液を生成し、それを瞬間凍結しました」と筆頭著者のジェシカ ネーゲル博士は述べています。 「得られた氷の膜には、結合した阻害剤とともに何百万もの受容体分子が含まれており、電子顕微鏡で調べることができます。」
UKB 構造生物学研究所のグレゴール・ハーゲルケン博士と緊密に連携して、チームは受容体の詳細な 3D モデルを再構築しました。
彼らの分析により、PSB-0704 が P2X4 構造の一部を移動させることによってイオンチャネルの開口を妨げていることが明らかになりました。 「阻害剤が結合すると、P2X4 分子の一部が移動し、イオンチャネルを開けることができなくなります」と Nagel 氏は説明します。 ATP が存在する場合でも、チャネルはロックされたままになります。
(上から見た図) は 3 つの部分から構成されます。活性化されると、受容体の細孔が開き、イオンが細胞内に流入できるようになります。 PSB-0704 (カラーで表示) は、これが起こるのを防ぎ、たとえば痛みの信号の伝達をブロックします。クレジット: AG Müller/Hagelüken/ボン大学。
薬の効果を制限する「輪ゴム」
PSB-0704 は P2X4 を阻害できますが、比較的高濃度でのみ阻害します。研究者らは、この化合物が、特にうまく収まらない小さなポケット内に結合することを発見しました。
このポケットは、ネーゲルが分子の「ゴムバンド」と表現するものによって制約されています。 「私たちはこの輪ゴムを使わない受容体を開発しました」と彼女は言いました。 「その結果、PSB-0704阻害剤はほぼ700倍強力になりました。」
より適切な標的治療を目指して
この発見は、将来の医薬品を設計するための重要な洞察を提供します。 「一方で、P2X4受容体と結合する前に分子のゴムバンドを切断する薬剤の設計を試みることができる」とミュラー氏は指摘する。 「別の方法としては、結合ポケットにより容易に収まる小さな分子を探すことです。」
ミュラー教授は、まだ道はあると警告しているが、今回の研究により、P2X4受容体の開口を効果的に阻害できる新薬の開発という目標を達成するための強力な基盤が得られたと強調している。
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