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2024-06-03 20:58:02
(UroToday.com) 2024年米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会が5月31日から6月4日までイリノイ州シカゴで開催され、速報口頭発表セッション「泌尿生殖器がん – 前立腺、精巣、陰茎」が開催されました。マーク・リンチ医師は、免疫原性シグネチャーを持つ転移性前立腺がんに対するニボルマブ（抗PD1）とイピリムマブ（抗CTLA4）を評価する多施設2コホート、バイオマーカー選択第2相試験であるNEPTUNES（NCT03061539）の結果を発表しました。
リンチ博士は、転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）患者に対する免疫チェックポイント阻害剤単独療法で観察された反応の限界について講演を開始しました（1）。この現象は、主に「冷たい」腫瘍免疫微小環境の蔓延に起因しています。抗CTLA4療法は前立腺がんにおいてT細胞浸潤を誘発することがわかっていますが、最も重要なのは、抗CTLA4と抗PD1の組み合わせが、ニボルマブとイピリムマブを組み合わせたCheckMate 650試験の予備分析において、mCRPCの無作為抽出患者で活性のシグナルを示したことです（2）。さらに、高リスクPCa患者の最大20％は腫瘍浸潤リンパ球（TIL）が高く、一貫性はないものの一貫しないものの、PCaの予後因子であることが示されています。（3）
研究者らは、NEPTUNES 試験で陽性免疫原性シグネチャー (ImS+) を示した mCRPC 患者は、抗 PD1 と抗 CTLA4 の併用に反応する可能性が高いと仮説を立てました。これは、NEPTUNES 試験でニボルマブとイピリムマブによる治療を受けた ImS+ の mCRPC 男性に関するコホート 2 の最初の報告であり、コホート 1 の更新された報告です。
この研究では、ImS+ mCRPC 患者を対象に、ニボルマブ + イピリムマブの 2 つの異なる投与スケジュールを比較しました。この試験では、少なくとも 1 種類の治療後に進行し、ImS+ となった mCRPC 患者が対象となりました。この研究では、ImS+ は以下の基準の 1 つ以上を満たすものと定義されました。
NEPTUNES 試験には、ニボルマブとイピリムマブの異なる用量と投与スケジュールを持つ 2 つの患者コホートが参加しました。
コホート 1:
- ニボルマブ1mg/kg + イピリムマブ3mg/kgを3週間ごとに最大4回投与
- 最後の併用投与から6週間の間隔
- ニボルマブ480 mgを4週間ごとに定用量で投与し、最長1年間、または病状の進行、許容できない毒性、または同意の撤回が認められるまで投与します。
コホート2:
- ニボルマブ3 mg/kg + イピリムマブ1 mg/kgを3週間ごとに最大4回投与
- 最後の併用投与から3週間の間隔
- ニボルマブ480 mgを4週間ごとに定用量で投与し、最長1年間、または病状の進行、許容できない毒性、または同意の撤回が認められるまで投与します。
患者は血清テストステロンを維持するために継続的なアンドロゲン除去療法（ADT）を受ける必要があった。
この試験の主要評価項目は複合エンドポイントであり、複合反応率 (CRR) として定義されました。プロトコルによれば、CRR が 40% 以上であれば臨床的に良好、CRR が 20% 以下であれば不良 CRR とみなされました (患者数 35 名、⍺=0.05、β=0.20)。CRR は、以下のマイルストーンの 1 つ以上を達成することと定義されました。
副次的評価項目には、毒性（有害事象の頻度）、全生存率（OS）、およびRECISTおよびPCWG3に従った放射線学的無増悪生存率（rPFS）が含まれます。
2018年5月から2022年6月の間に、研究者らはスクリーニングを受けた380人中119人（31%）がImS+であると特定した。ImS+患者のうち、69人（29%）がコホート1に登録され、50人（34%）がコホート2に登録された。
コホート 1 と 2 のベースラインの患者特性は、以下の表に示されています。注目すべきは、コホート 1 の 89% とコホート 2 の 71% が以前にドセタキセルによる治療を受けており、ほとんどの患者が複数の治療ラインを受けていたことです。
コホート 1 の CRR は 40%、コホート 2 では 25% でした。両コホートを合わせた CRR は 23/71 (32%) でした。Linch 医師は、コホート 1 の奏効期間の中央値はコホート 2 よりも長かった (10.4 か月対 6.4 か月) と指摘しました。以下の表は、複合奏効、PSA 奏効、放射線学的 (RECIST) 奏効、および CTC 奏効の内訳を示しています。
コホート1では中央値47か月、コホート2では中央値21か月の追跡調査後、OSの中央値はそれぞれ16.2か月（95% CI 9.2-22.8）か月、15.2か月（95% CI 8.9-NR）か月でした。
コホート 1 と 2 を組み合わせた Swimmers プロットには、これらの患者の CRR とともに、放射線学的反応、PSA 反応、CTC 反応の反応間隔の期間（月単位）が示されました。
反応を示した患者における ImS+ 決定因子は次のとおりです。
- MMRD: 8/10 (80%)
- BRCA1/2: 4/8 (50%)
- 高いTIL: 8/21 (33%)
- CDK12: 2/8 (25%)
- ATM: 1/13 (8%)
- CHD1: 1/9 (11%)
グレード ≥ 3 の治療関連有害事象 (TRAE) は、コホート 1 では 35 人中 22 人 (63%)、コホート 2 では 36 人中 11 人 (31%) に発生しました。最も一般的なグレード ≥ 3 の TRAE は下痢で、コホート 1 では 15 人 (42%)、コホート 2 では 3 人 (8%) に認められました。その他のグレード ≥ 3 の TRAE は下のグラフに示されています。
リンチ博士は、調査結果を次の重要なメッセージで要約しました。
- ニボルマブ+イピリムマブの併用療法は、mCRPCのImS+患者において抗腫瘍活性を示した（コホート1ではCRR 40%、コホート2ではCRR 25%）。
- 全生存期間は両方の投与スケジュールで同様でした（16 か月と 15 か月）。
- 反応は、MMRD、BRCA1/2、およびTILの患者で強化されました。
- コホート 2 の治療スケジュール (NIVO 3 + IPI 1) は忍容性が良好でした。
- バイオマーカー選択されたmCRPC患者におけるニボルマブ+イピリムマブのさらなる研究（第3相試験）が必要です。
発表者: マーク・デイビッド・リンチ医学博士、博士号、MBChB、ロンドン大学カレッジがん研究所腫瘍内科医。
著者：ジュリアン・チャバリアガ医学博士 – トロント大学泌尿器腫瘍学会（SUO）臨床フェロー、Twitterで@chavarriagaj 2024年米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会、イリノイ州シカゴ、2024年5月31日（金）～6月4日（火）b
参考文献
#NEPTUNES多施設2コホートバイオマーカー選択第2相試験