ほとんどの人は、記憶喪失などの壊滅的な症状からアルツハイマー病を認識していますが、新薬はアミロイドタンパク質のプラークなどの疾患の症状の病理学的側面を標的としています。今、抜本的な 9月4日版の新しいオープンアクセス研究 細胞 MITの研究者は、脳細胞が遺伝子の発現をどれだけうまく制御するかをめぐる戦いとして病気を理解することの重要性を示しています。この研究は、健康な遺伝子発現と遺伝子調節を維持するための絶望的な闘争の高解像度の絵を描いています。そこでは、失敗または成功の結果は、細胞機能と認知の喪失または保存にほかなりません。
この研究では、111人のドナーに384の死後脳サンプルをプロファイリングすることにより得られる、6つの脳領域から350万の細胞にまたがる遺伝子発現と遺伝子調節の組み合わせの初めてのマルチモーダルアトラスを提示します。研究者は、どの遺伝子がRNAに発現するかを示す「トランスクリプトーム」と、どのDNA領域がアクセス可能であり、したがって異なる細胞タイプ間で利用されるかを確立する染色体修飾のセットである「エピゲノーム」の両方を示す両方を紹介しました。
結果として生じるアトラスは、アルツハイマー病の進行が2つの主要なエピゲノム傾向によって特徴付けられることを示す多くの洞察を明らかにしました。 1つ目は、主要な脳領域の脆弱な細胞が、ゲノムのいくつかの部分が発現のために開かれていることを保証するために通常維持する厳しい核「コンパートメント」の故障に苦しむことです。 2番目の主要な発見は、感受性細胞が「エピゲノミック情報」の喪失を経験することです。つまり、彼らは彼らに特定のアイデンティティを与え、彼らの健康的な機能を可能にする遺伝子調節と発現のユニークなパターンに対するグリップを失うことを意味します。
妥協したコンパートメント化とエピゲノム情報の侵食の証拠に伴うことは、細胞型、領域、および遺伝子ネットワークごとに分解する分子回路を特定する多くの特定の発見です。彼らは、たとえば、エピゲノミクスの状態が劣化すると、疾患に関連する多くの遺伝子の発現への扉を開くのに対し、細胞がエピゲノムの家を整頓することができれば、疾患関連遺伝子をチェックすることができることを発見しました。さらに、研究者たちは、エピゲノムの崩壊が発生すると、人々が認知能力を失ったが、エピゲノムの安定性が残っていたため、認知もそうだったことを明らかに見ました。
「回路を理解するために、アルツハイマー病の遺伝子発現の変化の原因となる論理 [AD]私たちは、起こっているすべての変化の規制と上流の制御を理解する必要がありました。 マノリス・ケリスコンピューターサイエンスと人工知能ラボの教授とMITの責任者 計算生物学グループ。 「これは、ADの最初の大規模で単一細胞の多領域遺伝子調節アトラスであり、疾患の進行と回復力全体のエピゲノムおよびトランスクリプトームプログラムのダイナミクスを体系的に分析します。」
アルツハイマー病の進行のエピゲノムメカニズムの詳細な調査を提供することにより、この研究は、エピオノミクスコントロールの広範な侵食またはニューロンなどの主要な細胞タイプやグリア細胞に影響を与える特定の症状の根底にある要因を標的とすることができる新しいアルツハイマー病治療を考案するための青写真を提供します。
「アルツハイマー病の新しいより効果的な治療法を開発するための鍵は、脳の細胞およびネットワーク機能の故障に寄与するメカニズムの理解を深めることに依存します」 as-huei tsai学習と記憶のためのピカワー研究所のディレクターとの創設メンバー MITの老化脳イニシアチブケリスと一緒に。 「この新しいデータは、エピゲノム因子がどのように病気を促進するかについての理解を促進します。」
侵害されたコンパートメントと侵食された情報
研究の死後の脳のサンプルの中で、57はドナーから宗教秩序研究、またはAD病理や症状を持たなかったラッシュ記憶と老化プロジェクト（「rosmap」と呼ばれる）に由来し、33は初期病理のドナーから来て、21人は後期のドナーから来ました。したがって、サンプルは、各ドナーが死亡前に経験していた症状と病理に関する豊富な情報を提供しました。
新しい研究では、LiuとZhangは、各細胞でどの遺伝子が発現しているかを測定するサンプルの単一細胞RNA配列決定の分析と、染色体領域が遺伝子発現にアクセスできるかどうかを測定するAtaCSeqを組み合わせました。これらのトランスクリプトームおよびエピゲノム測定は、一緒に考慮して、研究者が7つの広範なクラスの脳細胞（ニューロンまたは他のグリア細胞タイプなど）と67のサブタイプの細胞タイプ（17種類の興奮性ニューロンまたは6種類の阻害剤）にわたって遺伝子発現がどのように調節されるかの分子の詳細を理解することができました。
研究者は、異なる細胞がエピゲノミックマーキングを使用して特定のアイデンティティと機能を確立するために使用する100万を超える遺伝子調節制御領域に注釈を付けました。次に、アルツハイマー病の脳から細胞を脳の細胞と比較し、病理学と認知症状の段階を説明することにより、これらのエピゲノミックマーキングの侵食と最終的に機能の喪失との間に厳しい関連性を生み出すことができます。
たとえば、彼らは、後期段階の広告に進んだ人々の間で、通常、健康中により開かれたより多くの表現とコンパートメントのために抑圧的なコンパートメントが開かれたことを見ました。心配なことに、脳細胞の通常抑圧的なコンパートメントが開かれたとき、それらは病気に苦しむようになりました。
「アルツハイマー病患者の場合、抑圧的なコンパートメントが開かれ、遺伝子発現レベルが増加し、これは認知機能の低下に関連していました」とLiu氏は説明します。
しかし、細胞が自分の想定される遺伝子を発現するようにコンパートメントを順番に保持することができたとき、人々は認知的に無傷のままでした。
一方、細胞の調節要素の発現に基づいて、研究者は各細胞にエピゲノム情報スコアを作成しました。一般的に、病理学が進行するにつれて情報は減少しましたが、それはアルツハイマー病の初期に影響を与える2つの脳領域の細胞の間で特に顕著でした：眼皮質と海馬。分析では、免疫やその他の役割を果たすミクログリア、ニューロンのミエリン断熱材、および特定の種類の興奮性ニューロンを産生するオリゴデンドロサイトなど、特に脆弱な特定の細胞タイプも強調されています。
リスク遺伝子と「クロマチン保護者」
別の例は、遺伝子relnとそのタンパク質リーリンを発現するニューロンの運命です。以前の研究 ケリスとツァイ眼内皮質と海馬の再発現ニューロンは、アルツハイマー病で特に脆弱であることを示しましたが、生き残った場合は回復力を促進します。新しい研究は、疾患が進むにつれて早期および重度のエピゲノム情報の喪失を示すことを実証することにより、彼らの運命に新たな光を当てていますが、ニューロンがエピゲノム情報を維持したことを認知的に回復力を維持したままであることを示しています。
さらに別の例では、研究者は、彼らの表現が細胞のエピゲノミックプログラムを維持し、調節するため、口語的に「クロマチンガーディアン」と呼ぶものを追跡しました。たとえば、エピゲノム侵食が大きく、AD進行が進行した細胞は、ポリコム抑制遺伝子または他の遺伝子発現サイレンサーによってロックダウンされるはずの領域でクロマチンアクセシビリティの増加を示しました。回復力のある細胞は神経のつながりを促進する遺伝子を発現しましたが、エピオムミーに侵食された細胞は炎症と酸化ストレスに関連する遺伝子を発現しました。
「メッセージは明確です。アルツハイマー病は、プラークともつれだけでなく、核秩序自体の侵食に関するものです」とケリスは言います。 「クロマチンの保護者が侵食の力に地位を失い、レジリエンスから脆弱性に最も基本的なレベルのゲノム調節に切り替えると、認知機能の低下が現れます。
「そして、私たちの脳細胞が、ニューロンとミクログリアの奥深くで最も低いレベルでエピゲノム記憶マークとエピゲノム情報を失うと、アルハイマーの患者も最高レベルで記憶と認知を失っているようです。」
参照： Liu Z、Zhang S、James BT、他アルツハイマー病の進行と認知回復力における単一細胞の多重化エピゲノムの再配線。 細胞。 2025; 188（18）：4980-5002.e29。二： 10.1016/j.cell.2025.06.031
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#MITはアルツハイマー病の遺伝子制御の内訳をマップします
2025-09-10 08:30:00