HIV患者の認知障害に対する有望な治療法が目前に迫っている

ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染症 (PLWH) とともに生きる人々は、神経認知障害 (NCI) などの慢性的な健康状態に苦しんでいます。 最近の論文 Nature Reviews 神経学 PLWH における NCI のリスク増加の原因となるメカニズムを調査し、可能性のある治療法を探索します。

勉強： HIV 関連の認知障害の根底にあるメカニズムとその管理のための新たな治療法。 画像クレジット: New Africa / Shutterstock.com

導入

米国疾病管理予防センターによると、米国における最も一般的な HIV 感染経路は男性から男性への性的接触であり、2020 年に新たに HIV と診断された患者の約 68% が性的接触によるものでした。それに比べ、異性間の性的接触が原因でした。 2020 年の新規 HIV 感染者の 22% を占めています。汚染された針の使用は別の重要な経路を示していますが、母親から新生児への垂直感染は新規感染者の小さな割合を占めています。

世界には3,800万人を超えるPLWHが存在し、その半数以上がアフリカに居住しており、NCIの有病率が高い。 現在、PLWH の大部分が抗レトロウイルス療法 (ART) を受けています。ART は、ウイルスの複製を抑制し、CD4+ を回復する薬です。 T細胞 数を減らし、免疫力を向上させ、進行速度を低下させ、生存期間を延長します。

しかし、低所得国のPLWHはARTやその他の医療介入へのアクセスが少ない。

HIV 関連の神経認知障害

HIV は免疫細胞、特に極度に枯渇した CD4+ T 細胞、さらにはマクロファージやミクログリアの中で生きて増殖します。

ARTにもかかわらず、潜伏感染は、特に脳内で持続し、ウイルスタンパク質が放出されます。 これらは神経変性を引き起こし、それによって PLWH の 30 ～ 50% に影響を与える NCI を引き起こす可能性があります。 HIV 関連の NCI は、ART 遵守を低下させ、注意力、集中力、記憶力、認知機能を損ない、自立性の喪失を引き起こし、寿命を縮める可能性があります。

ART の早期開始は認知機能の大幅な改善に関連しています。 それにもかかわらず、長引く難治性NCIが観察されている。

NCIの危険因子

PLWH の中で NCI のリスクが最も高いのは 50 歳以上の人々であり、米国と欧州の両方で、PLWH の中で最も大きく急速に増加している割合を占めています。

CD4+レベルが最も低い人はNCIリスクが高く、神経認知機能の老化が急速に進んでいます。 いくつかの研究は、黒人およびラテン系の人の間でNCIのリスクが高いことを示唆しています。彼らは白人に比べて感染リスクも高く、米国のPLWH全体の66％以上を占めています。

NCIリスクは年齢とともに増加し、CD4+数の低下（黒人）、C型肝炎ウイルス（HCV）感染（ラテン系）、併存疾患（メキシコおよびプエルトリコ起源のPLWH）、CD4+数の最低値の低下（メキシコ起源）、現在のART（プエルトリコ人）起源）。

NCIの病態生理学に関する以前の研究では、免疫調節不全、代謝機能不全によるミトコンドリアの混乱、金属イオン調節の障害、リソソーム機能の破壊、腸内細菌叢の異常などが関与していることが示唆されている。 この合併症の原因となるメカニズムと関連する経路をより深く理解することは、将来の治療法の開発をサポートする可能性があります。

HIV 関連 NCI のメカニズム

HIV 関連 NCI の原因には、脳および脳脊髄液 (CSF) の潜伏感染による直接的および間接的損傷が含まれます。 慢性 HIV 感染は、ART 開始前に神経損傷を引き起こす可能性があり、これは「レガシー効果」として知られる現象です。

ART 上の PLWH では、ウイルス複製が抑制されている場合でも、PLWH の 5 ～ 15% では、CSF 内にウイルスのリボ核酸 (RNA) 遺伝物質が存在するが血液中には存在しない可能性があり、または PLWH の 5 ～ 15% では血液中よりも CSF の方が高いレベルでウイルスのリボ核酸 (RNA) 遺伝物質が存在する可能性があります。 効果的で忍容性の高いARTでは、この率は低下しています。

関連する現象は、ART が持続した場合でも、慢性的な免疫活性化です。 ウイルスの RNA とタンパク質は感染細胞のエキソソームに含まれており、感染していない免疫細胞の機能を変化させて炎症促進経路を引き起こします。

逆に、非感染細胞からのエキソソームは、一部の乱用物質、特にベンゾジアゼピン アルプラゾラムと同様に、感染細胞における HIV 転写を促進する可能性があります。

シナプト樹状突起の剪定は、ニューロンの接続の喪失、脳の萎縮、白質の接続の減少につながり、HIV 関連の NCI の基本です。 ニューロンとその軸索は両方とも進行性の破壊を示し、これは神経フィラメント光、タウ、リン酸化タウなどの高レベルの変性タンパク質に関連しています。

直接的な神経損傷のメカニズム

神経損傷は、脳内でのウイルスタンパク質の発現が弱まりながらも継続的に行われることによって生成されるウイルスタンパク質の直接的な影響である可能性があります。 これらは、酸化ストレス、カルシウムイオンシグナル伝達の変化、ミトコンドリア機能の障害、およびアポトーシスを引き起こす可能性があります。

間接的な神経毒性

HIV を潜伏している脳のマクロファージとミクログリアは、キノリン酸などの興奮性物質を有毒なレベルで放出し、それによって神経細胞のグルタミン酸受容体を興奮させ、記憶喪失を引き起こします。 これらの免疫細胞は炎症性サイトカインも放出しますが、これは ART 誘発炎症によって悪化します。

これらの感染細胞とウイルスタンパク質は、炎症環境と相まって血液脳関門（BBB）の破壊を引き起こし、それによってウイルスと感染免疫細胞が脳に侵入できるようになります。

HIV と ART は両方とも、ミトコンドリアの構造と機能に重大かつ広範な変化を引き起こし、その後、ニューロンと細胞のエネルギー経路を変化させます。 グリア細胞脳の健康を損なう可能性があります。

ART の神経毒性に加えて、これらは他の薬剤と悪影響を及ぼして脳に害を及ぼす可能性があります。 加齢に伴い薬力学が変化しBBBが弱まるため、脳はより高レベルの薬物にさらされるようになります。

HIV では、ウイルスが抑制されている場合でも、NLRP3 インフラマソームの活性化が記録されています。 酸化分子やリソソーム破壊などの危険信号に反応して、このインフラマソームはインターロイキン 1β (IL-1β) や IL-18 などの炎症性化学物質を放出します。これにより、シナプス神経伝達物質が減少し、ニューロンの構造的および機能的成長が損なわれ、パイロトーシスが引き起こされます。 慢性神経炎症も脳を変性損傷にさらします。

PLWH が高齢になると、アルツハイマー病 (AD) のリスクが高まります。 実際、AD と HIV 関連の NCI における所見の類似性は、HIV が脳の老化速度を増加させることを示唆しています。 しかし、これはまだ証明されていません。

併存疾患の役割

これまでの研究では、糖尿病、高血圧、肥満、メタボリックシンドローム、うつ病などの併存疾患がHIV関連NCIに直接寄与することが示されている。 PLWH では、HIV を持たない人と比べて、これらの症状がより早期に現れ、より早く進行するため、異なる治療戦略が必要になります。

結核、C型肝炎ウイルス（HCV）、サイトメガロウイルスの同時感染も、PLWHにおけるNCIのリスクを高める可能性があります。 HIV は腸内に潜伏し伝播するため、腸内微生物叢も関与している可能性があります。 さらに、腸内毒素症では、腸と脳の軸がニューロンの構造と機能に変化を引き起こします。

薬理学的介入の可能性

NCIに対する承認された薬理学的治療法はありません。 薬物介入の可能性としては、テサモレリンやホスファチジルイノシトールグリカン特異的ホスホリパーゼ D (GPLD1) などのヒト成長ホルモン放出ホルモン (hGHRH) 類似体が挙げられます。 テサモレリンは、インスリン様成長因子 1 (IGF1) の刺激を通じて GH 分泌を回復し、脳血流を刺激し、酸化損傷をブロックし、神経新生とシナプスの成長を促進します。

GPLD1 は、炎症経路を調節し、ミトコンドリア機能を改善し、正常な凝固経路を回復できる運動誘発性酵素です。 GPLD1 の投与は運動の効果を模倣し、NCI に利益をもたらす可能性があります。

NCI の利点の観点から、PLWH に特有のウイルスの治療効果を評価する治験が進行中です。 mTOR 経路に作用するラパマイシンのような薬剤も、代謝および免疫恒常性を回復することで神経保護効果がある可能性があります。

PLWH の脳におけるインターフェロン (IFN) 活性に関する入手可能な情報により、ヒト IFNβ および IFNα アイソフォームが慢性 HIV の治療法および NCI の二次予防に開発される可能性があります。

薬物を使わないアプローチ

非薬理学的介入 薬物ではできない方法で代謝や炎症プロセスに影響を与える可能性があります」

これらには、身体活動、睡眠の改善、栄養の変更、認知訓練などが含まれます。 たとえば、睡眠が改善されると、学習、記憶、集中力が向上し、強力な免疫機能が向上するため、認知能力が向上します。

同様に、健康的な食事戦略は活動と睡眠と同期して代謝を正常に戻し、ニューロンの成長とシナプス形成を刺激します。 運動は気分を改善し、全体的な健康状態の改善にもつながります。

このようなアプローチは、併存疾患の治療に役立ち、結果として NCI のリスクを軽減します。 さらに、これらの戦略は、薬物相互作用による副作用の導入または悪化のリスクを増加させません。

どのような影響があるのでしょうか?

HIV 関連 NCI の病因についての理解は進んでいるにもかかわらず、所見を臨床現場に応用することは期待外れでした。」

HIV 関連 NCI の予防または治療のための薬理学的アプローチはまだ実験段階にありますが、PLWH の認知機能と生活の質を改善するために、非薬学的戦略を PLWH の日常生活に簡単に組み込むことができます。