HIVワクチン研究を後押し

HIV はワクチン設計の厳しい標的であることが証明されています。 最も有望なアプローチである生殖細胞系列ターゲティング (GT) は、一連の免疫化を提案しています。最初のショットは、経験の浅い B 細胞 (抗体を産生する白血球) を活性化するためのショットであり、その後、HIV エンベロープ (環境）タンパク質。 GT 免疫化の最終目標は、HIV の急速な多様化傾向にもかかわらず、HIV Env 上の保存部位に結合できる広範囲中和抗体 (bnAb) を産生するように B 細胞を指導することです。 かなりの量の研究により、最初の活性化ステップの実現可能性が実証されています。 今回、Science (Xie et al.) と Science Immunology (Wang et al.) に同時に掲載された 2 つの論文で、マサチューセッツ工科大学ラゴン研究所、マサチューセッツ工科大学、ハーバード大学の研究者らは、両方の機能を備えた HIV ワクチン研究のための包括的なプラットフォームを開発しました。次のステップのブースト免疫原を前臨床的に検証し、抗体応答の基本生物学に対する新たな洞察を提供します。 これらの論文は、Scripps Research Institute グループの Science (Sreichen ら) および Science Translational Medicine (Cottrell ら) の原稿と並行して公開されています。 この 4 つの論文からなる一連の論文は、研究機関間の長年にわたる熱心な協力の成果であり、HIV ワクチンへの大きな一歩を表しています。

「私たちの HIV プログラムの重要なツールは、ヒト化マウス モデルです」と、ラゴン研究所のアソシエイト兼サイエンティフィックディレクターであり、マウス研究が行われた研究室の主任であるファクンド D. バティスタ教授は説明します。 「私たちは、潜在的な bnAb 前駆体として同定されたヒト B 細胞受容体をノックインし、完全な哺乳類免疫システムの一部としてそれらが免疫原にどのように反応するかを観察することができます。私たちは、CRISPR ベースのアプローチを使用して、いくつかの既知の保存されたマウス系統を開発しました。スクリップスの協力者が免疫原を開発した HIV エンベロープ上のサイト。」

第一著者の研究科学者である Zhenfei Xie 博士と Xuesong Wang 博士は、どちらもラゴン研究所のバティスタ研究室でそれぞれの Science および Science Immunology の論文の基礎となる研究を行っていましたが、それぞれが HIV 環境研究所の異なる保存サイトに焦点を当てていました。そして、免疫の基本的な生物学の別の側面。 しかし、両科学者は送達形式に関して同様の結論に達した。ファイザーとモデルナの新型コロナウイルス感染症ワクチンで有名になったmRNA-LNPシステムは、HIV追加免疫原に対して非常に効果的だった。

Xie 博士にとって、William Schief 教授率いる Scripps の免疫原設計チームが行った研究と、Batista 研究室の免疫生物学的研究との間の調和が重要な要素でした。 「HIV-1 に対する bnAb は、HIV 感染患者の長い旅のまれな結果です。ジョン・スタイチェンは、bnAb とウイルスの共進化の軌跡から逆算して、その構造がどのように相互作用するかを理解し、その後、すべてを元の状態に戻しました。抗体競合のような厄介な現象の観察を開始できる生体内モデルは、この種の非常に部位特異的なブーストが機能することを実証する上で中心的な役割を果たしました。」

前臨床プラットフォームは、より根本的な生物学的問題に対処できます。 bnAbs を発現する可能性のある B 細胞株はヒトではまれであることが多く、スクリップス チームがその困難を克服しようと試みた 1 つの方法は、その可能性を備えた幅広い B 細胞株を関与させることができる免疫原を設計することです。しかし、それらの B 細胞は競合するでしょうか。免疫原の有効性を制限しますか？ Wang 博士は、CD4 結合部位 (CD4bs) bnAbs に対する複数の潜在的な前駆体を含むモデルを作成しました。 「Christ Cottrell が開発した mRNA-LNP プライムブーストは、多系統前駆体 B 細胞応答を誘導しただけでなく、bnAb 様の親和性成熟も引き起こした」と彼女は確認した。 「同じマウスで複数の系統が同時に成熟する可能性があります。」

さて、彼らの仕事を組み合わせることが課題となるでしょう。 「私たちは現在、さまざまな環境部位を標的とする免疫原の数がパイプラインに増えている段階にあります」とバティスタ教授は言う。 「最終的に、私たちの希望は、これらのプロジェクトをまとめて、複数のサイトに応答を生成するための最良の方法を理解し始めることです。それが、ウイルスの流出の可能性を実際に取り締まり始めるときです。私たちはすでにこの作業を進めています。」

[ PMC 無料記事 ][ PubMed ][ 相互参照 ]Xie Z、Lin YC、Sreichen JM、Ozorowski G、Kratochvil S、Ray R、Torres JL、Liguori A、Kalyuzhniy O、Wang X、Warner JE、Weldon SR、Dale GA 、キルシュ KH 、ナイア U 、バブー S 、ジョージソン E 、安達 Y 、クビッツ M 、ジャクソン AM 、リッチー ST 、フォルク RM 、リー JH 、ディードリッヒ JK 、プラム T 、ファルコーネ S 、ヒマンス S 、カーフィ A 、イェーツ JR 3rd 、ポールソンJC、ソクD、ワードAB、シーフWR、バティスタFD。
mRNA-LNP HIV-1 三量体ブースターは、広範な中和抗体の前駆体を誘発します。
科学。 2024 年 5 月 17 日;384(6697):eadk0582。 土井： 10.1126/science.adk0582