CSE酵素を標的とすることはアルツハイマー病治療の新たな経路を提供する可能性がある

ジョンズ・ホプキンス医科大学の科学者らは、国立衛生研究所が資金提供した新たな研究の結果により、アルツハイマー病の新たな標的である脳内で重要なガスを生成するタンパク質を利用する取り組みが前進していると述べた。

遺伝子操作されたマウスで行われた実験は、通常、腐った卵の悪臭の原因となる硫化水素ガスを生成することで知られるタンパク質、シスタチオニンγリアーゼ（CSE）が記憶形成に重要であることを裏付けるものであると、薬理学准教授のビンドゥ・ポール修士博士は述べている。 精神科 この研究を主導したジョンズ・ホプキンス大学医学部の神経科学の教授。

新しい研究は、12月26日に出版されました。 米国科学アカデミーの議事録は、このタンパク質の基本的な生物学と、脳細胞を健康に保ち、神経変性疾患を遅らせるために人々のCSEの発現を高める薬剤の新たな標的としてのその価値をより深く理解するために設計されました。

これまでの研究では、硫化水素がマウスのニューロンの保護物質であることが指摘されていた、とポール氏は言う。しかし、このガスは高用量では有毒であり、したがって脳内で直接使用するのは安全ではないため、研究者らは、このガスのレベルをニューロン内に存在する無限に小さいレベルに安全に維持する方法をよりよく理解するために取り組む必要がある、と科学者らは言う。

この新しい研究は、CSE酵素を欠くように遺伝子操作されたマウスが記憶と学習の喪失を経験し、アルツハイマー病の特徴である酸化ストレスの増加、DNA損傷、血液脳関門の完全性の低下を示すことを示している、と論文の責任著者であるポールは述べている。

これらの最近の実験は、神経科学、薬理学、精神医学の名誉教授であるソロモン・スナイダー医学博士、博士号、博士号の研究室からの2014年の報告書から発展したもので、その報告書ではCSEがハンチントン病マウスの脳の健康に利益をもたらすことが示されている。このために科学者らは、CSEが血管機能と血圧調節に重要であることが判明した2008年に最初に作製された、CSEタンパク質を欠く遺伝子操作マウスを使用した。 2021年、研究チームはアルツハイマー病のマウスでCSEが機能不全に陥り、微量の硫化水素注射が脳の健康を保護するのに役立つことを示した。

しかし、これらの以前の研究は、神経変性疾患を引き起こすことが知られている他の変異を遺伝子操作されたマウスで行われており、CSE自体に焦点を当てたものではなかった。

「この最新の研究は、CSEだけが認知機能に主要な役割を果たしており、アルツハイマー病の治療経路に新たな道を提供する可能性があることを示している」と、2023年にジョンズ・ホプキンス大学医学部を退職した共著者のスナイダー氏は言う。

この最近の研究では、2008年の研究で採取された同じ系統のCSE欠損マウスを用いて、科学者らはCSE欠損マウスと正常マウスの空間記憶（方向を覚えて手がかりに従う能力）を比較した。

実験では、科学者らはバーンズ迷路として知られる台にマウスを置き、明るい光が現れたときにマウスが避難所を探すことを学習した。生後 2 か月の時点では、CSE 欠損マウスも正常マウスも明るい光を避け、3 分以内に常に避難所を見つけました。しかし、生後6か月のこれらのCSE欠損マウスは逃げ道を見つけることができなかったが、生後6か月の正常なマウスは逃げ道を見つけ続けた。

「空間記憶の低下は神経変性疾患の進行性の発症を示しており、これは CSE 喪失に起因すると考えられます」とポールの研究室の研究者で筆頭著者のスワーナ・チャクラボルティ氏は言う。

科学者らによると、脳の海馬領域（学習と記憶に重要）における新しいニューロンの形成の障害は、神経変性疾患の特徴であると考えられているという。研究者らは、生化学的および分析的手法を用いて、正常なマウスと比較した場合、CSEを欠くマウスでは神経新生関連タンパク質の発現頻度が低いか、まったく発現していないことを突き止めた。

次に、科学者らは高性能電子顕微鏡を使用して、CSE欠損マウスの脳を観察し、アルツハイマー病患者に見られるもう1つの症状である血液脳関門にダメージを受けていることを示す血管の大きな断裂を発見した。さらに、新しいニューロンは、通常は新しい記憶の形成に役立つ海馬領域に移動するのが困難でした。

「CSEを欠くマウスは複数のレベルで感染しており、これはアルツハイマー病で見られる症状と相関していた」と共筆著者でポール研究室の研究員スニール・ジャムナ・トリパティ氏は言う。

米国疾病予防管理センターによると、米国では600万人以上がアルツハイマー病に罹患しており、有病率は増加している。現在まで、病気の進行を一貫して遅らせることが証明された治療法や治療法はありません。 CSEとそれによる硫化水素の生成を利用することは、治療効果を得る手段になる可能性がある、と科学者らは言う。

この研究への資金援助は、国立衛生研究所 (1R01AG071512、P50 DA044123、1R21AG073684、O1AGs066707、U01 AG073323、AG077396、NS101967、NS133688、P01CA236778)、国防総省によって提供されました。 (HT94252310443)、米国心臓協会、脳の健康と認知障害における AHA-Allen イニシアチブ、ソルブ ME/CFS イニシアチブ、ジョンズ ホプキンス大学触媒賞、ヴァラー財団、ウィック財団、退役軍人省功労賞 (I01BX005976)、ルイス ストークス クリーブランド医事局退役軍人センター、メアリー・アリス・スミス神経精神医学研究基金、リンカーン神経治療研究基金、ゴードン・アンド・イヴィー・サフラン神経精神医学基金。およびクリーブランド財団のレナード・クリーガー基金。

ポール、スナイダー、チャクラボルティ、トリパティに加えて、この研究に貢献した他の科学者には、ジョンズ・ホプキンスのリチャ・ティアギとベンジャミン・オーズバーンが含まれます。ケースウェスタン大学のエドウィン・バスケス＝ローザ、カリャニ・ショーベイ、藤岡久、エミコ・ミラー、アンドリュー・パイパー。ドイツ、ライプニッツ分析科学研究所のティボー・ヴィニャーヌとミロス・フィリポヴィッチ。ホリングスがんセンターのスダルシャナ・シャルマ氏。ダービー小児研究所とサウスカロライナ医科大学のボビー・トーマス氏、ウェストバージニア大学医学部のザカリー・ワイル氏とランディ・ネルソン氏。