CAR T細胞は老化細胞を標的とし、マウスの健康寿命を改善する

キメラ 抗原 受容体（CAR） T細胞 近年、血液がんの治療は大きく変わりました。 そして、この「生きた薬」を自己免疫疾患など他の病気に対して利用できるという前向きな兆候も見られる。

現在、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター（MSK）とコールド・スプリング・ハーバー研究所が主導する実験室研究では、これらの操作された免疫細胞が老化に関連するいくつかの疾患の治療にも有望であることが示唆されている。 具体的には、老化細胞（加齢や損傷により分裂を停止した細胞）の蓄積によって引き起こされるものです。

老化細胞を標的とするように設計されたCAR T細胞の注入は、高齢のマウスや高脂肪食で早期に老化したマウスの代謝機能を改善できるだけでなく、若くて健康なマウスに単回投与すると、その後の代謝低下の防止にも役立ちました。研究チームが2016年に発表した調査結果によると、生命は 自然の老化。

「CAR T細胞療法」と聞くと、「がん」を思い浮かべますよね。 それが MSK のような場所で開拓されたのも当然です。 しかし、私たちが学んでいることは、免疫細胞を操作して病気を標的にするこのアプローチには、はるかに幅広い可能性があるということです。」

Scott Lowe 博士、上級研究著者、MSK のスローン ケタリング研究所癌生物学および遺伝学プログラム委員長

CAR T治療はマウスの代謝機能を改善する

研究では、若いマウスに高脂肪食を2か月間与えたところ、マウスは肥満になり、代謝ストレスが生じた。 実験用CAR T細胞を注入した後、高脂肪食を続けていたにもかかわらず、マウスの体重は減少し、空腹時血糖値は改善し、耐糖能とインスリン耐性が改善した。 また、膵臓、肝臓、脂肪組織の老化細胞も対照群のマウスよりも少なかった。 同様の結果は、自然な老化により代謝機能が低下した高齢のマウスでも見られました。

治療を受けた高齢のマウスは、運動時に疲労するまでにさらに時間がかかりました。 そして、このアプローチは重大な副作用を引き起こさなかったようです。

このアプローチがマウスの「健康寿命」を改善するだけでなく、寿命を延ばすことができるかどうかを確認するには、さらなる研究が必要です。 つまり、どれだけ長く健康で病気にならずに過ごせるかということだ、と科学者らは指摘する。

「私たちは生物学的レベルでの老化について新しいことを学び続けています」とロウ博士は言う。 「時間はかかりますが、業界パートナーと協力して検査結果を臨床試験に移すことに興味があります。」

慢性閉塞性肺疾患（COPD）、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、変形性関節症、メタボリックシンドローム、さらには特定の神経変性疾患など、加齢と慢性炎症に関連する疾患には潜在的に効果がある可能性があるとロウ博士は言う。

ロウ博士の研究室と並んで、免疫学者のミシェル・サドラン医学博士、博士および彼の研究室のメンバーが研究の主要な協力者でした。 サドレイン博士はCAR T細胞療法開発の先駆者であり、最近その功績により2024年生命科学ブレークスルー賞を受賞しました。

この研究は、MSKの医師科学者ロス・レビン医学博士の研究室の大学院生であるイネス・フェルナンデス・マエストル氏と、ロウ研究室の元大学院生で現在彼女の所長を務めるコリーナ・アモール・ベガス医学博士が共同主導した。コールド スプリング ハーバーにある自身の研究室に所属しており、この論文の責任著者です。

CAR Tによる老化細胞の標的化

慢性炎症の兆候 (濃い紫色の細胞の塊) を示す、老化したマウスの肝臓の顕微鏡画像。

老化細胞は、損傷を受けて保護的なシャットダウンモードに入った細胞で、分裂を停止し、積極的に「助けて」信号を免疫系に送ります。 これは、創傷治癒やがんで起こる細胞分裂の暴走の防止などの点で短期的な利点がある可能性がありますが、加齢に伴って老化細胞が蓄積するため、慢性炎症を引き起こす可能性もあります。

2020年、MSKの研究者らは、他のタイプの細胞にはほとんど存在しない分子を老化細胞の表面に特定した。 これにより、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体（uPAR）と呼ばれる特定の分子を認識して攻撃できるCAR T細胞を設計できるようになった。 研究チームが発表した研究結果によると、研究チームは、がんや肝線維症などの老化関連疾患のいくつかの異なるマウスモデルでこのアプローチをテストすることに成功した。 自然。

新しい研究は、老化細胞破壊（老化を標的とする）細胞療法が老化に伴う症状を改善できることを実証する点でさらに進んでいます。

uPARを標的とするCAR T細胞は、老化細胞を除去するために現在研究されているより伝統的な小分子薬の代替となると、ハワード・ヒューズ医学研究所の研究員でもあるロウ博士は指摘する。

「現在の低分子薬の課題の 1 つは、老化に関係するものであるため、その作用機序が十分に理解されていないものが多いことです。また、それらの多くは、かなりの毒性を持つ抗がん剤として再利用されています。」

このような薬も繰り返し投与する必要があります。

「しかし、T細胞には記憶を発達させ、体内に非常に長期間存続する能力があり、これは化学薬品とは大きく異なります」と、初期の研究の共同筆頭著者でもあるアモール・ベガス博士は指摘する。 。 「CAR T細胞を使えば、この1回の治療を受ければそれで終わりです。慢性疾患の場合、これは大きな利点です。1日に複数回の治療が必要な患者と、点滴を受ければそれで済む患者のことを考えてみてください。」何年も続けても大丈夫です。」

さらに、細胞療法では、安全機能を組み込んで副作用を軽減すると同時に、細胞表面の複数の分子を標的にすることが可能です。 健康な細胞を攻撃する可能性を減らします。

がんに対するCAR T細胞の使用とは異なる課題

これらの実験を通じて、研究チームは次のことを示すことができました。uPAR陽性細胞は加齢とともに増加し、組織の老化に関連した機能不全に大きく寄与していること。 uPAR を標的とする CAR T 細胞は、マウスにおいて大きな副作用を引き起こすことなく老化細胞を効果的に除去できます。 そして、この治療を施すことにより、正常な老化と食事関連の代謝性疾患の両方において代謝の健康が改善されたことがわかりました。

マウスの寿命は通常約2年で、研究では、マウスが若年期から高齢期に成長するにつれて、uPARを標的とするCAR T細胞が15カ月以上存続し、増殖することが判明した。

「ある意味、CAR T細胞を加齢関連疾患の治療に使用することは、がんにこれらの治療法を使用する場合とは明らかに異なる課題を提示します」とロウ博士は言う。 「少数のがん細胞だけが治療に耐えたとしても、それらは分裂を続けて腫瘍が再発する可能性があります。老化細胞は分裂しないため、すべてではなくてもほとんどのがん細胞を除去しても、かなりの健康上の利点が得られるはずです。」

それでも、がんより致死性の低い病気の治療法を開発するには高い安全基準があります。

「私たちは細胞治療をより毒性が低く、より安価になるように設計するための新しい戦略の開発を続けています」とサドレイン博士は言う。 「これらの取り組みにより、今後数年間でCAR T細胞療法で治療できる疾患のリストが拡大することは間違いありません。」

ソース：

メモリアル スローン ケタリングがんセンター

参考雑誌:

ラブ、C、 他。 （2024年）。 加齢に伴う代謝機能障害に対する老化細胞破壊CAR T細胞の予防的かつ長期的な有効性。 自然の老化。 doi.org/10.1038/s43587-023-00560-5。

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#CAR #T細胞は老化細胞を標的としマウスの健康寿命を改善する
2024-02-03 04:58:00