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新しい手法により隠れたタンパク質の動きが明らかになり、薬剤設計が改善される

私たちの多くにとって、「タンパク質」は食べ物の注文の重要な要素です。しかし、肉や植物ベースの代替品という好みの選択を超えて、タンパク質には、化学構造が遺伝子にコード化されている複雑な生体分子が多数含まれています。タンパク質は生きた細胞において重要な機能を持っており、体組織の修復と構築、代謝反応の促進、pHと体液のバランスの維持、そして免疫システムを強力に保つのに役立ちます。 重要な機能を実行するために、多くのタンパク質は複数の立体構造をとることができる動的な分子構造を持っています。科学者たちは長い間、タンパク質の形状がランダムに変化するわけではないと考えてきました。むしろ、建物が激しく揺れるのではなく、風にそよぐように、深くゆっくりとしたリズムで動いているように見えます。これらのゆっくりとしたリズムは、タンパク質がどのように曲がり、ねじれ、さまざまな形の間を移動するかをガイドします。もしそれらのリズムを理解できれば、タンパク質の動きを予測したり、それに沿って急ぐことさえできるかもしれない。 問題は、科学者が分子の運動を予測するために必要なツールの多くが、より単純なケース向けに構築されていることです。ギターの弦の素早い震えなど、速くて小さな振動に適しています。しかし、タンパク質のゆっくりとしたスイープ的な動きは異なります。乱雑で、不均一で、不規則です。 最近、ASU分子科学部のマティアス・ヘイデン准教授の研究グループは、新たな前進の道を発見した。彼らは、わずか 10 億分の 1 秒しか続かない短いコンピュータ シミュレーションから、これらのゆっくりとした重要な動きを引き出すことができる方法を開発しました。さらに良いことに、このメソッドは非常に信頼性が高く、何度も実行すると毎回同じストーリーが得られます。彼らは最近この作品を 科学の進歩。 タンパク質の変動をより深く理解することで、そのタンパク質がどのような大きな動きをすることができるかを予測することができ、その知識は薬剤設計を大幅に改善し、より効果的ながん治療を可能にし、抗生物質耐性の解決策を見つけるのに役立ちます。 「要するに、タンパク質の立体構造遷移は低周波振動に結びついているという長年の考えを復活させたのだ」とヘイデン氏はチームのアプローチについて説明する。 「私たちは、分子の衝突によって引き起こされる自然な変動を通じてこれらの振動を特定する方法を開発しました。適切なツールを使用して分析すると、自然な動きは顕著になります。 これは、鍵がかかっていないドアに例えることができます。私たちは、押すか引く必要があるとすぐに感じることができますが、ドアを引き上げたりヒンジから外したりするのは常に困難です。重要なのは、これらの違いを理解するために完全なモーションを実行する必要はないということです。分子スケールでは、室温で常に存在する小さな変動を観察するだけでも十分です。」 ヘイデン氏は続けて、「タンパク質の低周波振動を知ることで、分子動力学シミュレーションにおける構造遷移のサンプリングを高速化できるはずだ」と説明している。 これらの隠されたリズムを発見すると、彼らはそれをガイドレールのように使用しました。 5 つの非常に異なるタンパク質のシミュレーション。彼らは、各タンパク質を自然な経路に沿って移動するように優しく押し出し、それが採用したいすべての形状を探求するよう促しました。このアプローチにより、タンパク質の状況（タンパク質がどこに残りたがるか、変化に抵抗するか、ある形態から別の形態に移動するのにどのくらいのエネルギーが必要か）を驚くほど正確にマッピングすることができました。 ヘイデン氏は続けて、タンパク質の配列のみに基づいてタンパク質の構造を予測できるAlphaFoldなどの最近の開発との関連で、彼のチームが開発したような高速シミュレーション手法により、AlphaFoldによって捉えられた「配列と構造」の関係を「配列と構造とダイナミクス」の関係に拡張するデータセットの生成が可能になると説明した。 これを特にエキサイティングなものにしているのは、スピードです。 ASU の「Sol」スーパーコンピューターの強力なグラフィック プロセッサを利用することで、タンパク質が 1 日以内に意味のある形状変化を起こすのを観察できるようになりました。かつては数週間、場合によっては数か月もかかっていた計算が、今では一晩で実行できるようになりました。 今日設計されたタンパク質のほとんどは、自然の創造物と比較して硬くて鈍いため、これは重要です。形はしっかり保たれていますが、あまり効果はありません。動きと変化を理解することで、科学者は、小分子が結合するとスイッチがオンになったり、高感度の検出器として機能したり、天然の酵素のように化学反応を実行したりするタンパク質を設計できるようになります。 別の見返りもあります。多くの重要な薬物標的は、タンパク質内の微妙な長距離通信を通じて機能します。つまり、1 か所に触れると、遠く離れたところで何かが変化します。これらの「アロステリック」効果は研究が難しいことで知られています。より速く、より明らかなシミュレーションにより、研究者は最終的にこれらの内部会話が展開するのを観察することができ、副作用の少ないタンパク質の挙動を微調整する薬剤への道が開かれます。 つまり、科学者たちは、タンパク質が移動するスローな音楽を聴くことを学ぶことで、タンパク質が何であるかだけでなく、タンパク質がどのように生きているかを理解し始めています。かつては深い直感と変数の慎重な手動選択が必要でしたが、今では体系的かつ効率的に実行できるようになりました。 このハイスループットな立体配座アンサンブル生成により、新たな扉が開かれました。より豊富で多様なデータセットがあれば、研究者はタンパク質の配列、構造、ダイナミクス間の絡み合った関係を理解できる次世代の機械学習モデルをトレーニングできる可能性があります。 この研究は、国立科学財団 (CHE-2154834) および国立衛生研究所 (R01GM148622) によって支援されました。 ソース：参考雑誌:土井： 10.1126/sciadv.aea4617 #新しい手法により隠れたタンパク質の動きが明らかになり薬剤設計が改善される