生物学的症状が症状に先行する場合
の 冠状動脈性心臓病 それは胸痛やトロポニンの最初の上昇で始まるわけではありません。彼は何十年も前に、二人の無言のやりとりの中でそれをやった。 遺伝学、環境、生物学的時間。
生涯を通じて、男性の約 2 人に 1 人、女性の約 3 人に 1 人が冠状動脈性心臓病を発症します。双子を対象とした古典的な研究では、致死型の遺伝率は最大 50% に達する可能性があると推定されています。つまり、 リスクの最大半分は遺伝的要因によって説明できる可能性があります。
長年にわたり、臨床現場では、次のような単純な疑問をもとに、その遺伝的側面を捉えようと試みてきました。 「家族歴はありますか？」 しかし、家族歴は不正確なシグナルです。大きな影響を与える突然変異と、何百もの一般的な変異の蓄積とを区別するものではありません。 リスクを定量化するものでも、段階的にリスクを段階的に評価するものでもありません。
NEJM のレビューでは次のように述べられています。 冠状動脈性心疾患は複雑な遺伝子構造の結果であり、まれな影響の大きい変異と集団内に継続的に分布する多遺伝子塩基が共存します。
1. 単一遺伝子型: 目に見えるリスクの極度
家族性高コレステロール血症は、遺伝性冠状動脈性心疾患のパラダイムを表します。
ヘテロ接合型の有病率は、250 人に 1 人から 1000 人に 1 人と推定されています。ホモ接合型は約 200,000 人に 1 人の割合で発生します。
ヘテロ接合体では、 約20%が45歳未満でアテローム性動脈硬化症を発症します。 ホモ接合体の場合、この病気は小児期に発症する可能性があります。
成人で LDL が 190 mg/dl を超える場合、小児で LDL が 150 mg/dl を超える場合、腱黄色腫、または若年性冠状動脈性心疾患の家族歴がある場合は疑う必要があります。
重要な事実は、同じ LDL 濃度では、 病原性バリアントの保因者は、それを保菌していない人に比べて冠状動脈性心疾患のリスクが 2 ～ 3 倍あります。 これは、LDL の絶対レベルだけでなく、出生以来の累積曝露量も反映しています。
遺伝子確認により、より厳格な治療目標を確立し、カスケード スクリーニングを実施することが可能になります。
2. 多遺伝子構造: 346 座位と継続的なリスク
100万人を超える参加者と18万人を超える冠状動脈性心疾患患者がゲノムワイド関連研究に参加し、リスク増加に関連する346の遺伝子座が特定された。
各バリエーションの影響はわずかです。しかし、 累積効果は乗算的です。
これらの変異は、脂質代謝、血圧、炎症、免疫、2 型糖尿病、肥満、内皮機能、老化に関連しています。
冠状動脈性心疾患は、全身性、多臓器性、生物学的に相互に関連した疾患として現れます。
3. 多遺伝子スコア: イベント前のリスクを定量化する
多遺伝子リスク スコアは、数百または数千の一般的な変異を統合して、個々のリスクの定量的推定を行います。
一般集団では、その分布は継続的です。
上位 5% は平均よりも 3 ～ 5 倍のリスクを抱えています。極端なパーセンタイルでは、ハザード比が 4 以上に近づく可能性があります。
明らかな臨床的要因のない 40 歳の男性の場合、70 歳時点での冠状動脈性心疾患の累積リスクは、スコアが高い場合は 30 ～ 40% に達する可能性があり、スコアが低い場合は約 10% です。
これは、臨床症状が発現する数十年前に、ゲノムが生涯にわたるリスクを予測できることを意味します。
4. 臨床的有用性
一般集団では、スコアを普遍的に使用すれば、評価対象の 5,750 人ごとに約 1 件のイベントが防げたでしょう。
10 年間で 5 ～ 10% の中程度の臨床リスクを持つ人々:
- スコアにより、約 10% が高リスクとして再分類されます。そのサブグループではリスクが 2 倍になります。
- 評価対象者 340 人ごとに 1 件のイベントを防止できます。これはイベント全体の約 7% に相当します。
従来のスコアでは生涯リスクが過小評価されている若年成人では、明らかな臨床因子が現れる前に、多遺伝子スコアを使用してリスクの高い個人を特定できます。
5. 遺伝的リスクは修正可能です
遺伝子変異は不変です。その臨床的影響はそうではありません。
健康的なライフスタイルは、多遺伝子スコアが高い人であってもリスクを大幅に軽減します。
さらに、臨床試験の分析では、スタチンと PCSK9 阻害剤が、遺伝的リスクの高い患者のイベントを絶対的および相対的に大幅に減少させることが示されています。
遺伝学により、治療強度の層別化が可能になります。
6. メンデルランダム化: 因果関係と関連性を区別する
メンデルランダム化では、遺伝的変異を自然の手段として使用します。
変異は受胎時にランダムに割り当てられ、生涯を通じて一定のままであるため、バイオマーカーが因果関係があるかどうかを評価できます。
遺伝子変異によりバイオマーカーが上昇し、冠状動脈性心疾患のリスクも増加する場合、そのバイオマーカーがアテローム発生に因果的に関与している可能性が高くなります。
このアプローチにより、LDL、トリグリセリド、リポタンパク質(a)の上昇、高血圧、2型糖尿病、および肥満が原因であることが確認されました。
逆に、HDL、ビタミンD、C反応性タンパク質、尿酸を修飾する変異体 それらは冠動脈リスクの増加と一貫して関連しているわけではありません。 これは、臨床試験でこれらのマーカーをターゲットとした介入が心血管イベントを減少させなかった理由を説明します。
遺伝学は、相関関係と因果関係を区別できるようにする、永続的な自然な臨床試験として機能します。
結論: リスクについての新しい考え方
冠状動脈性心疾患は遺伝性が高く、ほとんどが多遺伝子性です。
遺伝的リスクは継続的であり、定量化可能です。
最も高い遺伝的負荷を持つ 5% は、平均よりも最大 5 倍のリスクを示す可能性があります。
若年成人では、多遺伝子スコアにより、臨床的要因が現れる前に生涯リスクの上昇を特定できます。
遺伝的リスクは、ライフスタイルや治療の強化によって修正可能です。
心血管予防はますます早期に始まります。そして、それはゲノムから始まることがますます増えています。
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