アルツハイマー病のほとんどは単一遺伝子の変異に関連している

調査結果は、『』に掲載されました。例: 認知症」は、この遺伝子（およびそれが生成するタンパク質）が、ほとんど認識されていないものの、アルツハイマー病のみを含むすべての認知症の大部分を予防または治療できる薬剤開発の必須の標的であると指摘しています。

APOE 遺伝子はアルツハイマー病と長い間関連付けられてきました。この遺伝子には、ε2、ε3、ε4 として知られる 3 つの一般的なタイプ (対立遺伝子) があります。各人は 2 つの APOE 遺伝子を持っており、ε2、ε3、ε4 変異体の 6 つの異なる組み合わせが生じます。

1990年代、遺伝学者らは、1つ以上のε4変異体を保有する人は、最も一般的なε3変異体のコピーを2つ保有する人よりもアルツハイマー病を発症するリスクがはるかに高く、ε2を持つグループはε3を持つグループよりもリスクが低いことを確立した。

「長い間、我々はアルツハイマー病の負担に対するAPOE遺伝子の寄与を過小評価してきました。 「APOEのε4変異体は有害であることが知られているが、一般にアルツハイマー病のリスクに関して中立であると誤って認識されている共通のε3対立遺伝子のさらなる影響がなければ、病気の多くは発生しないだろう」と報告書の筆頭著者であるディラン・ウィリアムズ氏は言う。

Williams 氏によると、ε3 と ε4 の寄与を分析すると、APOE がアルツハイマー病のほぼすべての症例で潜在的な役割を果たしていることがわかります。したがって、「ε3 および ε4 変異体が人々に与えるリスクを軽減する方法を知っていれば、ほとんどの病気を予防できるでしょう。」

この研究は、APOE の一般的な変動により集団内で発生するアルツハイマー病と認知症の症例の割合を示す、これまでで最も包括的なモデルを表しています。

研究者らは、ε3 および ε4 対立遺伝子がアルツハイマー病、あらゆる種類の認知症、およびアルツハイマー病につながる脳の変化のリスク増加にどの程度関連しているかを示す証拠を収集しました。

この研究の鍵となったのは、4 つの非常に大規模な研究 (参加者合計 450,000 人以上) のデータセットを使用したことで、ε2 バリアントのコピーを 2 つ持つ稀なグループの多くの人々を特定し、このタイプの分析で初めてこのグループを計算の低リスクのベースラインとして使用することができました。

研究者らは、APOE 遺伝子の ε3 および ε4 対立遺伝子がなければアルツハイマー病の 72% から 93% は発生しなかったであろうし、全認知症の症例の約 45% はこの遺伝子の影響がなければ発生しなかったであろうと推定しました。これらの推定値は、APOE の影響に関する以前の推定値よりも高くなっていますが、これは主に、最新の研究で研究者らが ε3 および ε4 バリアントの役割を考慮したためです。

あらゆる情報源からの証拠を総合すると、APOE がアルツハイマー病の少なくとも 4 件中 3 件、場合によってはそれ以上の原因となっている可能性が高いことが示唆されました。

この研究結果は、APOE 遺伝子が機構研究および創薬研究において優先されるべきであることを示唆しています。

「近年、遺伝的危険因子に直接対処するために、遺伝子編集や他の形態の遺伝子治療が大幅に進歩しました。さらに、遺伝的リスクは、より従来の薬で対処できる生理機能の一部も教えてくれます。「APOE遺伝子、または遺伝子と病気の間の分子経路に特異的に介入することは、おそらく過小評価されているかもしれませんが、アルツハイマー病の大部分を予防または治療できる大きな可能性を秘めています」とウィリアムズ氏は言う。

彼の意見では、APOE がアルツハイマー病に関連して、または薬理学的標的として研究されている範囲は、明らかにその全体的な重要性に比例していません。

アルツハイマー病やその他の認知症疾患は、APOE 遺伝子のみによって引き起こされるわけではありません。まれで最もリスクが高いカテゴリー (ε4 のコピーを 2 つ持つ人々) でも、アルツハイマー病の生涯リスクは依然として 70% 未満と推定されています。

「APOE ε3 や ε4 などの遺伝的危険因子を持つほとんどの人は、生涯を通じて認知症を発症しません。他の寄与する遺伝的および環境的危険因子との複雑な相互作用があるからです。人々が APOE 遺伝子から受け継ぐリスクを変化させるものを理解することは、認知症研究者が取り組まなければならないもう 1 つの重要な問題です」とウィリアムズ氏は説明します。

たとえば、他の研究では、さまざまな集団において、社会的孤立、高コレステロール、喫煙などの多くの修正可能な危険因子を改善することで、おそらく認知症の発生率の半分を予防または遅らせることができる可能性があることが示唆されています。アルツハイマー病や認知症を引き起こすその他の病気などの複雑な病気の場合、その発生率を減らす方法は複数あります。

「しかし、APOE ε3 と ε4 の寄与がなければ、これらの変異の保因者が他のどのような要因を受け継いだり、生涯を通じて経験したりしても、アルツハイマー病のほとんどの症例は発生しないという事実を見落としてはなりません」と彼は強調する。

「この研究は、APOE遺伝子に関連するアルツハイマー病の症例がこれまで考えられていたよりも多く存在することを浮き彫りにした。しかし、これらの変異を持つすべての人がアルツハイマー病を発症するわけではなく、遺伝学と他の認知症危険因子との複雑な関係が実証されています」と、アルツハイマー病研究英国の研究責任者、シェナ・スケールズ氏は認めています。

APOE はアルツハイマー病と関連していますが、この遺伝子を直接標的とする臨床試験の治療法はほとんどありません。

この研究の結果は、APOEに関するさらなる研究が将来のアルツハイマー病の予防および治療戦略を開発する上で重要であることを示しています。