コンピューターによる詳細な調査により、隠れた抗がん剤ターゲットと再利用の機会が明らかになる

2025 年 11 月 5 日に出版された新しい研究によると、小分子薬剤の標的について視野を広げれば、ある人の副作用が別の人の治療法になる可能性があります。 npj プレシジョン オンコロジー。

「種類は 小さな分子 サンフォード・バーナム・プレビーズ・メディカル・ディスカバリー研究所の癌代謝・微環境プログラムの助教授であるサンジュ・シンハ博士は、「我々の医薬品の多くは自然界ではめったに見つからないため、特定の役割を果たすために進化していない。時々、現場ではこれらの医薬品が単一の標的を持ち、それに『オフターゲット効果』と名付けられたいくつかの副作用があるという観点から、トンネル視野でこれらの医薬品を観察することがある」と述べた。

「より全体的な視点から見ると、小分子は病気や細胞の種類に応じて異なる標的や効果を持ち得ることが明らかになり、この知識を利用して、より多くの薬剤を再利用してより多くの患者を治療できるようになります。」

DeepTarget は薬の効果を予測します

シンハ氏は、国立がん研究所での研修中に、DeepTarget と呼ばれる計算ツールを開発して、小分子薬の展性を調査しました。シンハ氏と彼の共同研究者らは、薬物の化学構造に頼るのではなく、大規模な遺伝学的データとデータを利用した。 薬 がん細胞のスクリーニング実験。彼らのデータセットには、371 の医薬品にわたる 1,450 の医薬品に関する包括的なデータが含まれていました。 がん細胞株 からの 依存関係マップ (DepMap) がんの脆弱性に関するアトラスを作成するコンソーシアムの取り組み。

主要ながん治療薬ターゲットの計算による予測と薬剤とターゲットのペアに関する既存のデータを比較する 8 つのテストのうち 7 つにおいて、DeepTarget は、RoseTTAFold All-Atom や Chai-1 などの現在の最先端ツールよりも優れたパフォーマンスを示しました。研究チームはまた、DeepTargetが、薬物が典型的な非変異標的タンパク質またはその変異体に対して優先的な効果を及ぼすかどうかを予測し、薬物の二次標的を決定できることも実証した。

研究者らは、複数の標的を持つことが知られている64種類の抗がん剤に関する既存のデータとそのパフォーマンスを比較することにより、二次標的を予測するDeepTargetの機能をベンチマークした。

「多くのFDA承認薬や臨床開発中の新薬にはこれらの二次標的が含まれているため、これらの二次標的を予測できることは重要です」と原稿の筆頭著者であるシンハ氏は述べた。 「これらをバグではなく特徴として捉えることができれば、これらのターゲットを利用して薬物の再利用を改善することができます。」

ケーススタディ: イブルチニブの予期せぬ標的

その発見を検証するために、研究チームは、FDAが承認した血液がんの治療薬であるイブルチニブに関するものを含む2つの実験ケーススタディを実施した。これまでの臨床研究では、イブルチニブの主な標的であるブルトンチロシンキナーゼ（BTK）と呼ばれるタンパク質が肺腫瘍には存在しないにもかかわらず、イブルチニブが肺がんを治療できることが示されている。

サンフォード・バーナム・プレビーズ大学のがんゲノムおよびエピジェネティクスプログラムの教授であり、共著者であるアニ・デシュパンデ博士の研究室と協力して、科学者らはイブルチニブが死亡をもたらしたというDeepTargetの予測を検証した。 肺癌 上皮成長因子受容体（EGFR）と呼ばれる二次標的タンパク質に作用することにより、細胞を増殖させます。

「DeepTarget へのコンサルティングにおいて、血液腫瘍のみに焦点を当てた場合、BTK が主なターゲットでした」と Sinha 氏は述べています。 「焦点を固形腫瘍に変更すると、EGFR の変異型発がん性形態が主要な標的となるため、これは状況特異的な標的の明らかな例となりました。」

研究者らはイブルチニブの効果を比較した。 がん細胞 癌性変異体EGFRがある場合とない場合。変異型を有する細胞は薬剤に対する感受性が高く、EGFRがイブルチニブの標的であることが実証された。

医薬品の開発と転用への影響

「現実世界のシナリオにおけるこのツールの優れたパフォーマンスは、このツールが現実世界の薬物メカニズムをより厳密に反映しているためであると私たちは信じています。そこでは、細胞の状況や経路レベルの効果が直接的な結合相互作用を超えて重要な役割を果たすことがよくあります」とシンハ氏は述べた。

「また、これは、化学結合に焦点を当てた構造的手法と並行した補完的なアプローチとして、医薬品開発と再利用の取り組みを加速するDeepTargetの可能性を強調しています。」

シンハ氏は今後、チームが学んだことを基にして新しい低分子候補薬を開発したいと考えている。

「潜在的な化学物質のプールは、最新のハイスループット薬物スクリーニング方法でさえスクリーニングできるものよりもはるかに大きいです」とシンハ氏は述べた。

「改善中 治療の選択肢 がんやそれに関連する老化などのさらに複雑な症状は、私たちが生物学を理解する方法と、それを治療で調節する方法の両方を改善できるかどうかにかかっています。」