研究者は、小児の高悪性度神経膠腫における潜在的な治療脆弱性を特定しました
フィラデルフィア、2025年8月15日 / PRNewswire / – フィラデルフィア小児病院（CHOP）の研究者が率いる新しい研究では、小児の高グレード膠腫腫瘍ではないが正常な脳組織ではないメッセンジャーRNAの小さな断片を特定しました。前臨床研究では、これらの不足しているRNA断片が治療が困難な腫瘍を免疫療法により反応させる可能性があることを示しています。調査結果は最近ジャーナルに掲載されました セルレポート。
癌研究が直面している最大の課題の1つは、最も攻撃的なタイプの脳腫瘍に対して安全で効果的な治療法を見つける必要性です。 CAR-T細胞を伴う養子込み療法は有望です。しかし、彼らはしばしば、ほとんどの表面タンパク質を癌細胞と共有する健康な細胞も標的にします。この担保損傷は、特定の種類の血液がんの患者では耐えられる可能性がありますが、脳では、健康なニューロンを一掃することは受け入れられません。これは、腫瘍細胞専用の遺伝子発現パターンの深い知識が重要であることを意味します。
脳腫瘍の新しい治療標的を発見する潜在的な手段は、別の遺伝子が異なる組み合わせで、メッセンジャーRNAの構成要素であるエクソンを再配置することにより、単一の遺伝子が複数のタンパク質を生成するプロセスにある可能性があります。研究者は、神経膠腫細胞のスプライシングが正常な脳細胞のスプライシングとは異なる可能性があると疑っていたため、新しい治療的介入を考案するのに役立ちます。
この研究では、研究者は、高悪性度神経膠腫の以前のRNA配列決定分析が「マイクロエクソン」と呼ばれる非常に短いエクソンを説明できないことを発見しました。より深い分析により、神経膠腫では、これらのマイクロエクソンの多くが、NRCAMとして知られるニューロン細胞接着分子を含む重要な表面タンパク質をコードするメッセンジャーRNAに組み込まれていないことが明らかになりました。正常な脳細胞がシナプスと呼ばれる密接な接触を行うには、フルレングスNRCAMが必要ですが、小児の高悪性度神経膠腫では、2つのNRCAMマイクロエクソンが一貫してスキップされ、機能が未知の異なるタンパク質構造が生じました。
これらのマイクロエクソンをより詳細に研究するとき、研究者たちは、マイクロエキソンのスキップを通じて生成されたNRCAMの短縮バージョンが、ペトリ皿における癌細胞の移動と浸潤、および神経膠腫細胞を埋め込んだ前臨床マウスモデルの腫瘍成長に不可欠であることを発見しました。これにより、NRCAMの神経膠腫固有のバージョンが特に魅力的な免疫療法標的になります。これは、腫瘍が簡単に閉鎖できないためです。
「マイクロエクソンは小さいかもしれませんが、全体的なタンパク質構造に与える影響は非常に深いです」と上級研究著者は言いました アグレマはアニップス、パンサ鉱山です。、の首長 癌病理学の分割 チョップとインの教授 病理学および実験室医学部 ペンシルベニア大学のペレルマン医学部で。
「NRCAMマイクロエクソンのスキップがタンパク質の立体構造を大きく変化させるため、NRCAMの神経膠腫特異的バージョンに対するマウスモノクローナル抗体を開発することができました。抗体は蛍光ペンのように機能し、「膠腫細胞」を塗りつぶし、抗体を装備したT細胞を殺しました。
「これらの免疫受容体を臨床的に開発することに加えて、私たちは積極的な実験を積極的に使用して、膠腫細胞を選択的に標的とする従来のCar T細胞ベースの免疫療法を設計しています」と最初の研究著者は述べました。 Priyanka Sehgal、PhD、ChopのThomas-Tikhonenko Laboratoryの研究科学者。 「これはまた、他の固形腫瘍で新しい標的を見つける方法を変える可能性があります。」
この研究の次のステップは、前臨床研究を拡大し、臨床試験で潜在的に調査できる特定の形態の免疫療法を特定することです。研究者たちはまた、多形性膠芽腫や神経内分泌起源の癌などの他の腫瘍で同様の分子メカニズムが観察されており、これもNRCAM指向の免疫療法を標的とする可能性があることを指摘しました。
この研究は、主に小児がん財団の加速イニシアチブのためのCureSearchearch for The CureSearch of Health Institutes of Health Grants U01 CA232563、R03 CA293992、R01 HG013359、UG3 CA290451およびR01 EB026892、およびNIHトレーニングGRANTS GRANTS GRANTS GRANTS GRANTS GRANTS GRANTS GRANTS GRANTS GRANTSによってサポートされました。 T32 CA009140。国立科学財団大学院研究フェローシッププログラム、がん研究協会の次世代科学者賞、小児脳腫瘍ネットワーク、チャドタフ財団、およびフィラデルフィア小児病院の病理学の椅子を授与したミルドレッドL.ローックルが追加のサポートを提供しました。
Sehgal et al、「Microexon Skippingによって定義されたNRCAMバリアントは、高品質の膠腫におけるターゲット可能な細胞表面プロテオフォームです。」 細胞担当者。オンライン2025年8月7日。doi：10.1016/j.celrep.2025.116099。
フィラデルフィアの小児病院について：
フィラデルフィア小児病院の非営利団体慈善団体は、1855年に国内初の小児病院として設立されました。並外れた患者ケアを提供し、小児科の医療専門家の新世代を訓練すること、そして先駆的な主要な研究イニシアチブへの長年のコミットメントを通じて、病院は世界中の子どもたちに利益をもたらした多くの発見を促進しました。その小児研究プログラムは、国内最大のものです。この機関には、自宅の近くで高度な小児ケアを提供しているという確立された歴史があります。 チョップケアネットワーク、ペンシルベニア州とニュージャージー州の50を超えるプライマリケア慣行、専門ケアおよび外科センター、緊急治療センター、コミュニティ病院の提携が含まれます。チョップも操作します ミドルマンファミリーパビリオン そして、プロイセン王にあるその専用の小児救急部門、 行動の健康と危機センター （24時間年中無休の危機対応センターを含む）および 高度な行動医療センター、メンタルヘルスの外来施設。そのユニークな家族中心のケアと公共サービスプログラムは、フィラデルフィア小児病院の承認を、子供や青少年の主要な擁護者として認めました。詳細については、ご覧ください https://www.chop.edu。
連絡先：ジェニファーリー
フィラデルフィア小児病院
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